Гепатовет Актив, фл. 50 мл

ИНСТРУКЦИЯ
по применению препарата Гепатовет для собак (Hepatovet)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА
Гепатовет — комплексный гепатопротектор для лечения и профилактики заболеваний печени у собак в форме суспензии. В 1 мл суспензии в качестве активных компонентов содержатся: эссенциальные фосфолипиды — 60 мг, метионин — 100 мг, L-орнитин — 50 мг, экстракт расторопши пятнистой — 15 мг, экстракт травы бессмертника — 15 мг и вспомогательные вещества. По внешнему виду представляет собой однородную суспензию со специфическим запахом для применения внутрь. Расфасовывают в темные пластиковые флаконы по 50 мл и по 100 мл, которые упаковывают в картонные коробки вместе со шприцем-дозатором или мерным стаканчиком.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Гепатовет улучшает функциональное состояние печени, особенно способность органа связывать и выводить токсичные соединения, сохраняет и восстанавливает структуру печеночных клеток, ускоряет процесс восстановления уже поврежденных гептоцитов, нормализует содержание аммиака в организме животных. Эссенциальные фосфолипиды прекращают развитие фиброза тканей, обладают антиоксидантной активностью, выполняют транспортную функцию, увеличивают активность ферментных систем. Незаменимая аминокислота метионин обладает гепатопротекторным действием, активирует действие ряд гормонов, витаминов и ферментов, снижает концентрацию холестерина в крови и увеличивает содержание фосфолипидов. L-орнитин восстанавливает клетки печени и участвует в процессе связывания и выведения из организма аммиака. Экстракт расторопши пятнистой отличается высокой антиоксидантной активностью, обладает мембраностабилизирующим свойством на клетки печени, повышает функциональную способность клеток печени к синтезу, дезинтоксикации и выведению различных биологических продуктов, поддерживает устойчивость гепатоцитов к различным патогенным воздействиям.

Экстракт бессмертника уменьшает боль в области правого подреберья, устраняет метеоризм, колики. Гепатовет по степени воздействия на организм теплокровных животных относится к малоопасным веществам и в рекомендуемых дозах не оказывает эмбриотоксического, тератогенного, канцерогенного и сенсибилизирующего действия.

ПОКАЗАНИЯ
Назначают собакам для профилактики и комплексного лечения острых и хронических заболеваний печени различной этиологии, в том числе после отравлений, инфекционных заболеваний, а также для снижения риска побочных эффектов назначаемых животным химиотерапевтических средств, обладающих гепатотоксичностью.

ДОЗЫ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Перед применением флакон с суспензией следует тщательно взболтать в течение 1 — 2 минут, а затем задать животному внутрь индивидуально с небольшим количеством корма или принудительно в ротовую полость при помощи шприца-дозатора 2 — 3 раза в день в течение 3 — 5 недель, в дозах на одно животное согласно таблице:Масса тела животного, кгРазовая доза препарата, млСуточная доза препарата, млДо 10 кг 11 — 20 21 — 30 31 — 40 Более 41 кг1 2 3 4 52 — 3 4 — 6 6 — 9 8 — 12 10 — 15

При необходимости курс лечения повторяют через 2 — 3 недели.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
У гиперчувствительных животных возможны аллергические реакции. В этих случаях использование препарата прекращают и назначают животному антигистаминные и симптоматические препараты. В редких случаях у отдельных животных через 10 — 15 минут после применения препарата отмечается повышенное слюноотделение, которое самопроизвольно прекращается и не требует применения лекарственных средств.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата. Не рекомендуется применять у животных, страдающих тяжелой формой почечной недостаточности, печеночной энцефалопатией и эпилепсией.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
При применении препарата не требуются.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
В сухом, защищенном от прямых солнечных лучей и недоступном для детей и животных месте, отдельно от пищевых продуктов и кормов при температуре от 2 до 25 °C. Срок годности — 2 года. Открытые флаконы хранятся не более 21 суток.

Информация по условиям доставки.

Гепатовет Актив для кошек, фл. 25 мл

ИНСТРУКЦИЯ
по применению препарата Гепатовет Актив для кошек 

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА
Гепатовет Актив в качестве действующих веществ в 1 мл содержит: метионин — 100 мг, L-орнитин — 50 мг, экстракт расторопши сухой — 30 мг, экстракт бессмертника сухой — 15 мг, а также вспомогательные вещества: лецитин — 60 мг, калия сорбат — 1,5 мг, натрия бензоат — 1,5 мг, Na-карбоксиметилцеллюлозу — 4 мг, натрия метабисульфит — 2,5 мг, глицерин — 50 мг, полисорбат-80 — 6 мг, ароматизатор «Бекон» — 0,5 мг, аспасвит Ц 200 — 2 мг, 20% эмульсию полидиметилсилоксана — 2 мг и воду очищенную до 1 мл. Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин — 0,1 — 1,0 мг/мл. Не содержит генно-инженерно-модифицированных продуктов.

По внешнему виду представляет собой суспензию коричневого цвета. При хранении допускается расслоение, исчезающее после взбалтывания.
Выпускают по 25, 50 и 100 мл в полимерных флаконах соответствующей вместимости, укупоренных крышками и упакованных поштучно в картонные пачки в комплекте со шприцем-дозатором и инструкцией по применению.
Каждый флакон маркируют с указанием: наименования организации-производителя; наименования и назначения добавки; состава; формы выпуска, объема во флаконе; номера серии; срока и условий хранения; даты производства; надписи «Для животных»; надписи «Перед применением флакон тщательно встряхнуть».
На вторичную упаковку наносят маркировку с указанием: наименования организации-производителя, ее адреса и товарного знака; наименования, назначения и указаний по применению; состава и гарантируемых показателей; объема во флаконе; формы выпуска; номера серии; номера государственной регистрации; срока и условий хранения; даты производства; знака соответствия; обозначения настоящего стандарта; штрихового кода; надписей: «Не является лекарственным средством!», «Для животных», «Перед применением флакон тщательно встряхнуть», «Хранить в местах, недоступных для детей!», «Не применять по истечении срока хранения!», «Перед применением ознакомиться с инструкцией!».
 
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Биологические свойства кормовой добавки Гепатовет Актив обусловлены входящими в состав биологически активными веществами, обеспечивающими антиоксидантную защиту клеток печени. Метионин предотвращает избыточное накопление жирорастворимых соединений в клетках печени, а также стимулирует быстрое выведение различных токсинов, включая тяжелые металлы, из клеток печени и почек. Орнитин регулирует цикл синтеза мочевины и снижает токсическое воздействие аммиака на организм животных. Растительные экстракты стимулируют восстановительные процессы, повышают защитные свойства клеток печени, ускоряют процессы секреции и выведения желчи.

Введение добавки в рационы животных улучшает функциональное состояние печени и ее дезинтоксикационную функцию, способствует сохранению и восстановлению структуры гепатоцитов, ускоряет регенерацию клеток печени.
 
ПОКАЗАНИЯ
Гепатовет Актив применяют для нормализации и улучшения работы печени и желчного пузыря у собак и кошек. Может применяться для снижения возможного нежелательного токсического влияния некоторых лекарственных средств при их применении.
 
ДОЗЫ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Перед применением флакон с суспензией следует тщательно взболтать в течение 1 – 2 минут, а затем задать животному внутрь индивидуально с небольшим количеством корма или принудительно в ротовую полость при помощи шприца-дозатора 2 – 3 раза в день в течение 3 – 5 недель, в дозах на одно животное согласно таблице:

Масса тела животного, кг	Разовая доза препарата, мл	Суточная доза препарата, мл
До 3 кг 3 – 6 Более 7 кг	1 2 3	2 – 3 4 – 6 6 – 9

При необходимости курс лечения повторяют через 2 – 3 недели.

 
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
У гиперчувствительных животных возможны аллергические реакции. В этих случаях использование препарата прекращают и назначают животному антигистаминные и симптоматические препараты. В редких случаях у отдельных животных через 10 – 15 минут после применения препарата отмечается повышенное слюноотделение, которое самопроизвольно прекращается и не требует применения лекарственных средств.
 
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата. Не рекомендуется применять у животных, страдающих тяжелой формой почечной недостаточности, печеночной энцефалопатией и эпилепсией.
 
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
При применении препарата не требуются.
 
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
В сухом, защищенном от прямых солнечных лучей и недоступном для детей и животных месте, отдельно от пищевых продуктов и кормов при температуре от 2 до 25 °C. Срок годности — 2 года. Открытые флаконы хранятся не более 21 суток.

Информация по условиям доставки.

ГЕПАТОВЕТ Актив Суспензия для кошек и собак (50 мл) Api (Метионин + L-орнитин + экстракт расторопши + экстракт бессмертника) — ZooExpress

Состав
Метионин — 100 мг/мл, L-орнитин — 50 мг/мл, экстракт расторопши сухой — 30 мг/мл, экстракт бессмертника сухой — 15 мг/мл, вспомогательные веществадо 1 мл.

Инструкция по применению
Инструкция по применению Гепатовета Актив для нормализации и улучшения работы печени у кошек и собак (организация-производитель: ООО «Апиценна», Московская область, г. Балашиха)

1. Гепатовет Актив (Hepatovet Active) – кормовая добавка для нормализации и улучшения работы печени у кошек и собак.

2. Гепатовет Актив в качестве действующих веществ в 1 мл содержит: метионин — 100 мг, L-орнитин — 50 мг, экстракт расторопши сухой — 30 мг, экстракт бессмертника сухой — 15 мг, а также вспомогательные вещества: лецитин — 60 мг, калия сорбат — 1,5 мг, натрия бензоат — 1,5 мг, Na-карбоксиметилцеллюлозу — 4 мг, натрия метабисульфит — 2,5 мг, глицерин — 50 мг, полисорбат-80 — 6 мг, ароматизатор «Бекон» — 0,5 мг, аспасвит Ц 200 — 2 мг, 20% эмульсию полидиметилсилоксана — 2 мг и воду очищенную до 1 мл. Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин — 0,1 — 1,0 мг/мл. Не содержит генно-инженерно-модифицированных продуктов.

3. По внешнему виду представляет собой суспензию коричневого цвета. При хранении допускается расслоение, исчезающее после взбалтывания.

4. Выпускают по 25, 50 и 100 мл в полимерных флаконах соответствующей вместимости, укупоренных крышками и упакованных поштучно в картонные пачки в комплекте со шприцем-дозатором и инструкцией по применению.
Каждый флакон маркируют с указанием: наименования организации-производителя; наименования и назначения добавки; состава; формы выпуска, объема во флаконе; номера серии; срока и условий хранения; даты производства; надписи «Для животных»; надписи «Перед применением флакон тщательно встряхнуть».
На вторичную упаковку наносят маркировку с указанием: наименования организации-производителя, ее адреса и товарного знака; наименования, назначения и указаний по применению; состава и гарантируемых показателей;
объема во флаконе; формы выпуска; номера серии; номера государственной регистрации; срока и условий хранения; даты производства; знака соответствия; обозначения настоящего стандарта; штрихового кода; надписей: «Не является лекарственным средством!», «Для животных», «Перед применением флакон тщательно встряхнуть», «Хранить в местах, недоступных для детей!», «Не применять по истечении срока хранения!», «Перед применением ознакомиться с инструкцией!».
Хранят кормовую добавку в закрытой упаковке производителя, в защищенном от прямых солнечных лучей месте, отдельно от продуктов питания и кормов при температуре от 2 °С до 25 °С.
Срок хранения при соблюдении условий хранения — 2 года со дня производства, после вскрытия флакона — 21 сутки.
Кормовая добавка Гепатовет Актив не должна применяться по истечении срока хранения.

5. Биологические свойства кормовой добавки Гепатовет Актив обусловлены входящими в состав биологически активными веществами, обеспечивающими антиоксидантную защиту клеток печени. Метионин предотвращает
избыточное накопление жирорастворимых соединений в клетках печени, а также стимулирует быстрое выведение различных токсинов, включая тяжелые металлы, из клеток печени и почек. Орнитин регулирует цикл синтеза
мочевины и снижает токсическое воздействие аммиака на организм животных. Растительные экстракты стимулируют восстановительные процессы, повышают защитные свойства клеток печени, ускоряют процессы
секреции и выведения желчи.
Введение добавки в рационы животных улучшает функциональное состояние печени и ее дезинтоксикационную функцию, способствует сохранению и восстановлению структуры гепатоцитов, ускоряет регенерацию клеток печени.

6. Гепатовет Актив применяют для нормализации и улучшения работы печени и желчного пузыря у собак и кошек. Может применяться для снижения возможного нежелательного токсического влияния некоторых лекарственных
средств при их применении.

7. Применяют животным перорально, индивидуально с небольшим количеством корма или вводят непосредственно на корень языка с помощью шприца-дозатора 2 — 3 раза в день в течение 3 — 5 недель в дозах, указанных
в таблице:

Перед применением флакон с кормовой добавкой следует тщательно встряхнуть в течение 1 — 2 минут.

8. При применении добавки Гепатовет Актив в соответствии с настоящей инструкцией побочных явлений и осложнений не выявлено. У отдельных животных через 10 — 15 минут после применения отмечается гиперсаливация, которая самопроизвольно прекращается и не требует применения лекарственных средств. При появлении аллергических реакций использование кормовой добавки следует прекратить.

9. Совместима со всеми ингредиентами кормов, с лекарственными препаратами и другими кормовыми добавками.

10. Противопоказаний для применения не установлено.

11. Не предназначена для применения продуктивным животным.

МЕРЫ ЛИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ
12. При работе с кормовой добавкой Гепатовет Актив следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с кормовыми добавками.

13. Хранить в местах, недоступных для детей.

Наименование и адрес организации-разработчика: ООО «АПИ-САН», г. Москва, ул. Академика Арцимовича, д.3, корп.1, кв. 222.
Наименование и адрес организации-производителя: ООО «Апиценна».
Юридический адрес: 105066, г. Москва, ул. Нижняя Красносельская, д. 35, стр. 49, этаж 4, комната 407.
Фактический адрес места производства: 143985, Московская область, г. Балашиха, Полтевское шоссе, владение 4.
С утверждением настоящей инструкции утрачивает силу инструкция по применению кормовой добавки Гепатовет Актив, утвержденная Россельхознадзором 15 апреля 2019 года.
Рекомендовано к регистрации в Российской Федерации ФГБУ «ВГНКИ».
Регистрационный номер: 77/32-2-11.19-7745 №ПВР-2-11.19/03469

 

Гепатовет-суспензия для лечения печени у собак 50 мл

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
Эссенциальные фосфолипиды — 60 мг/мл, метионин — 100 мг/мл, L-орнитин — 50 мг/мл, расторопши пятнистой экстракт – 15 мг/мл, травы бессмертника — 15 мг/мл, вспомогательные компоненты.
Препарат выпускается в полимерных флаконах с завинчивающейся крышкой с контролем вскрытия в картонной пачке вместе с шприцом-дозатором/мерным стаканчиком и инструкцией по применению.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Гепатовет – гепатотропный лекарственный препарат, в состав которого входят эссенциальные фосфолипиды, флавоноиды, аминокислоты – метионин и орнитин. Комплекс биологически активных веществ в препарате улучшает функциональное состояние печени и её дезинтоксикационную функцию, способствует сохранению и восстановлению структуры гепатоцитов; нормализует уровень аммиака в организме животных, ускоряет регенерацию клеток печени:
Эссенциальные фосфолипиды
— защищают и восстанавливают клетки печени,
— прекращают развитие фиброза,
— являются антиоксидантами,
— выполняют транспортную функцию, увеличивают активность ферментных систем.

Метионин необходим для нормального обмена веществ, обладает гепатопротекторным действием.
Активирует действие гормонов, витаминов и ферментов. Снижает концентрацию холестерина в крови и увеличивает содержание фосфолипидов.
L-орнитин регенерирует ткани печени и участвует в процессе детоксикации аммиака.
Расторопша пятнистая — отличный антиоксидант, способствует укреплению печени, поддерживает ее стабильную работу, а в результате — и всего организма.
При применении бессмертника исчезает ощущение болей в области печени, прекращаются метеоризм и рвота, размеры печени уменьшаются.
Гепатовет по степени воздействия на организм относится к малоопасным веществам (4 класс опасности по гост 12.1.007-76), в терапевтических дозах не оказывает эмбриотоксического, тератогенного, канцерогенного и сенсибилизирующего действия.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Гепатовет назначают собакам самостоятельно или в составе комплексной терапии при острых и хронических заболеваниях печени различной этиологии, для нормализации функции и регенерации печени после эндо — и экзотоксикозов, соматических и инфекционных заболеваний, а также для снижения отрицательного влияния лекарственных средств, обладающих гепатотоксичностью.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Противопоказанием к применению Гепатовета является повышенная индивидуальная чувствительность животного к компонентам лекарственного препарата, печеночная энцефалопатия и эпилепсия.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Препарат применяют собакам перорально, индивидуально с небольшим количеством корма или вводят принудительно с помощью шприца-дозатора 2 – 3 раза в день в течение 3 – 5 недель, в дозах указанных в таблице:
Масса животного Разовая доза суспензии, мл Суточная доза суспензии, мл
до 10 кг 1 2 – 3
11 – 20 кг 2 4 – 6
21 — 30 кг 3 6 – 9
31 — 40 кг 4 8 — 12
от 41 и более 5 10 — 15

Перед применением суспензию во флаконе следует тщательно взболтать в течение 1-2 минут. При необходимости курс лечения повторяют через 2 – 3 недели.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
При применении Гепатовета в соответствии с настоящей инструкцией побочных явлений и осложнений у животных, как правило, не наблюдается.
У отдельных животных через 10-15 минут после применения лекарственного препарата отмечается гиперсаливация, которая самопроизвольно прекращается и не требует применения лекарственных средств. В случае появления аллергических реакций использование препарата прекращают и назначают животному антигистаминные и симптоматические средства.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы передозировки у животных не выявлены.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
При пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата его применение возобновляют в тех же дозировках и по той же схеме.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Гепатовет совместим с кормами, лекарственными средствами и кормовыми добавками.

Гепатовет для кошек, 35 мл

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Суспензия для орального применения.

 СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

 

Эссенциальные фосфолипиды — 60 мг/мл, метионин — 100 мг/мл, L-орнитин — 50 мг/мл, расторопши пятнистой экстракт – 15 мг/мл, травы бессмертника — 15 мг/мл, вспомогательные компоненты.

Препарат выпускается в полимерных флаконах:

— для кошек – 35 мл,

— для собак – 50 мл,

с завинчивающейся крышкой с контролем вскрытия в картонной пачке вместе с шприцом-дозатором/мерным стаканчиком и инструкцией по применению.

 ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

 

Гепатопротектор.

 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

 

Гепатовет – гепатотропный лекарственный препарат, в состав которого входят эссенциальные фосфолипиды, флавоноиды, аминокислоты – метионин и орнитин. Комплекс биологически активных веществ в препарате улучшает функциональное состояние печени и её дезинтоксикационную функцию, способствует сохранению и восстановлению структуры гепатоцитов; нормализует уровень аммиака в организме животных, ускоряет регенерацию клеток печени:

Эссенциальные фосфолипиды

— защищают и восстанавливают клетки печени,

— прекращают развитие фиброза,

— являются антиоксидантами,

— выполняют транспортную функцию, увеличивают активность ферментных систем.

Метионин необходим для нормального обмена веществ, обладает гепатопротекторным действием. Активирует действие гормонов, витаминов и ферментов. Снижает концентрацию холестерина в крови и увеличивает содержание фосфолипидов.

L-орнитин регенерирует ткани печени и участвует в процессе детоксикации аммиака.

Расторопша пятнистая — отличный антиоксидант, способствует укреплению печени, поддерживает ее стабильную работу, а в результате — и всего организма.

При применении бессмертника исчезает ощущение болей в области печени, прекращаются метеоризм и рвота, размеры печени уменьшаются.

Гепатовет по степени воздействия на организм относится к малоопасным веществам (4 класс опасности по гост 12.1.007-76), в терапевтических дозах не оказывает эмбриотоксического, тератогенного, канцерогенного и сенсибилизирующего действия.

 

 

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

 

Гепатовет назначают собакам и кошкам самостоятельно или в составе комплексной терапии при острых и хронических заболеваниях печени различной этиологии, для  нормализации функции и регенерации печени после эндо — и экзотоксикозов, соматических и инфекционных заболеваний, а также для снижения отрицательного влияния лекарственных средств, обладающих  гепатотоксичностью.

 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

 

Противопоказанием к применению Гепатовета является повышенная индивидуальная чувствительность животного к компонентам лекарственного препарата, печеночная энцефалопатия и эпилепсия.

 СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

 

Препарат применяют собакам и кошкам перорально, индивидуально с небольшим количеством корма или вводят принудительно с помощью шприца-дозатора  2 – 3 раза в день в течение 3 – 5 недель, в дозах указанных в таблице:

Масса животного	Разовая доза суспензии, мл	Суточная доза суспензии, мл
Собаки
до 10 кг	1	2 – 3
11 – 20 кг	2	4 – 6
21 – 30 кг	3	6 – 9
31 – 40 кг	4	8 – 12
от 41 и более	5	10 – 15
Кошки
до 3 кг	1	2 – 3
3 – 6 кг	2	4 – 6
от 7 и более	3	6 – 9

Перед применением суспензию во флаконе следует тщательно взболтать в течение 1-2 минут. При необходимости курс лечения повторяют через  2 – 3 недели.

 

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

 

При применении Гепатовета в соответствии с настоящей инструкцией побочных явлений и осложнений у животных, как правило, не наблюдается. У  отдельных животных через 10-15 минут после применения лекарственного препарата  отмечается гиперсаливация, которая самопроизвольно прекращается и  не требует применения лекарственных средств. В случае появления аллергических реакций использование препарата прекращают и назначают животному антигистаминные  и симптоматические средства.

 ПЕРЕДОЗИРОВКА

 

Симптомы передозировки у животных не выявлены.

 ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

 

При пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата его  применение возобновляют в тех же дозировках и по той же схеме.

 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

 

Гепатовет совместим с кормами,  лекарственными средствами и кормовыми добавками.

 УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

 

В закрытой упаковке производителя, отдельно от продуктов питания и кормов, в сухом, защищенном от света месте, при температуре от 2 °С до 25 °С. Лекарственное средство следует хранить в местах, недоступных для детей и животных.

 СРОК ГОДНОСТИ

 

Срок годности лекарственного препарата в закрытой упаковке  при соблюдении условий хранения – 2 года со дня изготовления, после вскрытия флакона – не более 21 суток. Не использовать препарат после истечения срока годности.

Гепатовет д/собак, 50 мл/фл | Ветеринарная клиника Ирины Оныщук

Описание товара

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

Гепатовет — комплексный гепатопротектор для лечения и профилактики заболеваний печени у собак в форме суспензии. В 1 мл суспензии в качестве активных компонентов содержатся: эссенциальные фосфолипиды — 60 мг, метионин — 100 мг, L-орнитин — 50 мг, экстракт расторопши пятнистой — 15 мг, экстракт травы бессмертника — 15 мг и вспомогательные вещества. По внешнему виду представляет собой однородную суспензию со специфическим запахом для применения внутрь. Расфасовывают в темные пластиковые флаконы по 50 мл и по 100 мл, которые упаковывают в картонные коробки вместе со шприцем-дозатором или мерным стаканчиком.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Гепатовет улучшает функциональное состояние печени, особенно способность органа связывать и выводить токсичные соединения, сохраняет и восстанавливает структуру печеночных клеток, ускоряет процесс восстановления уже поврежденных гептоцитов, нормализует содержание аммиака в организме животных. Эссенциальные фосфолипиды прекращают развитие фиброза тканей, обладают антиоксидантной активностью, выполняют транспортную функцию, увеличивают активность ферментных систем. Незаменимая аминокислота метионин обладает гепатопротекторным действием, активирует действие ряд гормонов, витаминов и ферментов, снижает концентрацию холестерина в крови и увеличивает содержание фосфолипидов. L-орнитин восстанавливает клетки печени и участвует в процессе связывания и выведения из организма аммиака. Экстракт расторопши пятнистой отличается высокой антиоксидантной активностью, обладает мембраностабилизирующим свойством на клетки печени, повышает функциональную способность клеток печени к синтезу, дезинтоксикации и выведению различных биологических продуктов, поддерживает устойчивость гепатоцитов к различным патогенным воздействиям. Экстракт бессмертника уменьшает боль в области правого подреберья, устраняет метеоризм, колики. Гепатовет по степени воздействия на организм теплокровных животных относится к малоопасным веществам и в рекомендуемых дозах не оказывает эмбриотоксического, тератогенного, канцерогенного и сенсибилизирующего действия.

ПОКАЗАНИЯ

Назначают собакам для профилактики и комплексного лечения острых и хронических заболеваний печени различной этиологии, в том числе после отравлений, инфекционных заболеваний, а также для снижения риска побочных эффектов назначаемых животным химиотерапевтических средств, обладающих гепатотоксичностью.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

У гиперчувствительных животных возможны аллергические реакции. В этих случаях использование препарата прекращают и назначают животному антигистаминные и симптоматические препараты. В редких случаях у отдельных животных через 10 – 15 минут после применения препарата отмечается повышенное слюноотделение, которое самопроизвольно прекращается и не требует применения лекарственных средств.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата. Не рекомендуется применять у животных, страдающих тяжелой формой почечной недостаточности, печеночной энцефалопатией и эпилепсией.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

При применении препарата не требуются.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

В сухом, защищенном от прямых солнечных лучей и недоступном для детей и животных месте, отдельно от пищевых продуктов и кормов при температуре от 2 до 25 °C. Срок годности — 2 года. Открытые флаконы хранятся не более 21 суток.

Гепатовет Актив для кошек и собак, 50 мл

Гепатовет Актив (Hepatovet Active) – кормовая добавка для нормализации и улучшения работы печени у кошек и собак.
Гепатовет Актив в качестве действующих веществ в 1 мл содержит: метионин — 100 мг, L-орнитин — 50 мг, экстракт расторопши сухой — 30 мг, экстракт бессмертника сухой — 15 мг, а также вспомогательные вещества: лецитин — 60 мг, калия сорбат — 1,5 мг, натрия бензоат — 1,5 мг, Na-карбоксиметилцеллюлозу — 4 мг, натрия метабисульфит — 2,5 мг, глицерин — 50 мг, полисорбат-80 — 6 мг, ароматизатор «Бекон» — 0,5 мг, аспасвит Ц 200 — 2 мг, 20% эмульсию полидиметилсилоксана — 2 мг и воду очищенную до 1 мл. Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин — 0,1 — 1,0 мг/мл. Не содержит генно-инженерно-модифицированных продуктов.

Биологические свойства кормовой добавки Гепатовет Актив обусловлены входящими в состав биологически активными веществами, обеспечивающими антиоксидантную защиту клеток печени. Метионин предотвращает избыточное накопление жирорастворимых соединений в клетках печени, а также стимулирует быстрое выведение различных токсинов, включая тяжелые металлы, из клеток печени и почек. Орнитин регулирует цикл синтеза мочевины и снижает токсическое воздействие аммиака на организм животных. Растительные экстракты стимулируют восстановительные процессы, повышают защитные свойства клеток печени, ускоряют процессы секреции и выведения желчи.
Введение добавки в рационы животных улучшает функциональное состояние печени и ее дезинтоксикационную функцию, способствует сохранению и восстановлению структуры гепатоцитов, ускоряет регенерацию клеток печени.

Гепатовет Актив применяют для нормализации и улучшения работы печени и желчного пузыря у собак и кошек. Может применяться для снижения возможного нежелательного токсического влияния некоторых лекарственных средств при их применении.

Применяют животным перорально, индивидуально с небольшим количеством корма или вводят непосредственно на корень языка с помощью шприца-дозатора 2 — 3 раза в день в течение 3 — 5 недель в зависимости от веса животного.

добавить отзыв

вирусов гепатита — медицинская микробиология

Общие концепции

Вирусный гепатит стал серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире затронувшие несколько сотен миллионов человек. Вирусный гепатит является причиной значительная заболеваемость и смертность населения, как от острых инфекции и хронические последствия, которые включают, в случае гепатита B, C и D, хронический активный гепатит и цирроз печени. Гепатоцеллюлярная карцинома, которая является одним из десять самых распространенных онкологических заболеваний в мире, тесно связанных с гепатитом B, и по крайней мере, в некоторых регионах мира с вирусом гепатита С.

Вирусы гепатита включают ряд неродственных и часто весьма необычных человеческих вирусов. возбудители.

Вирус гепатита A

Вирус гепатита A (HAV), классифицируемый как гепатовирус, представляет собой небольшой, необолочечный симметричная РНК вируса, который разделяет многие характеристики семейство пикорнавирусов и является причиной инфекционного или эпидемического гепатита передается фекально-оральным путем.

Вирус гепатита В

Вирус гепатита В (HBV), член группы гепаднавирусов, двухцепочечная ДНК вирусы, которые необычно размножаются путем обратной транскрипции.Вирус гепатита В является эндемичным для человеческой популяции и гиперэндемичным во многих частях мира. Описан ряд вариантов этого вируса. Природный вирус гепадны инфекции также встречаются у других млекопитающих, включая сурков, буковую почву. белки и утки.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита С (ВГС) представляет собой оболочечный вирус с одноцепочечной РНК, который появляется быть отдаленно родственными (возможно, в своей эволюции) к флавивирусам, хотя гепатит С не передается членистоногими переносчиками.Несколько генотипов были идентифицированы. Заражение этим недавно идентифицированным вирусом распространено во многих страны. Вирус гепатита С связан с хроническим заболеванием печени, а также с первичным раком печени в некоторых странах.

Вирус гепатита D

Вирус гепатита D (HDV) — необычный одноцепочечный вирус с кольцевой РНК с количество сходств с некоторыми вирусными спутниками растений и вироидами. Этот вирус требует вспомогательных функций вируса гепадны для размножения в гепатоцитах и ​​является важная причина острого и тяжелого хронического поражения печени во многих регионах мир.

Вирус гепатита E

Вирус гепатита E (HEV), причина передачи кишечным путем не-A, не-B гепатит — еще один вирус с одноцепочечной РНК без оболочки, который разделяет многие биофизические и биохимические особенности калицивирусов. Самый похожий геном HEV обнаружен в вирусе растений, вирусе некротической желтой жилки свеклы и есть сходство функциональных доменов с вирусом краснухи. Финал таксономическая классификация еще не согласована.

Вирус гепатита Е — важная причина крупных эпидемий острого гепатита в субконтинент Индии, Центральной и Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, части Африка и другие места.Этот вирус ответственен за высокую смертность (15–20%), во время беременности, особенно во время третьего триместр.

Вирусы гепатита GB

Вирусы гепатита GB (GBV-A, GBV-B и GBV-C). Вирусы гепатита ГБ были клонированы недавно, и предварительная геномная характеристика показывает, что они связаны с другими вирусами с положительной цепью РНК с локальными участками последовательности идентичность с различными флавивирусами. Филогенетический анализ геномных последовательностей показали, что эти вирусы не являются генотипами вируса гепатита С.

Гепатит А

Вспышки желтухи часто описывались на протяжении многих веков, и этот термин инфекционный гепатит был придуман в 1912 году для описания эпидемической формы болезнь. Вирус гепатита А (HAV) распространяется фекально-оральным путем и продолжает распространяться. быть эндемичными во всем мире и гиперэндемичными в районах с низкими стандартами санитария и гигиена. Распространенность антител к HAV снизилась с тех пор, как Вторая мировая война во многих странах, но случаются крупные эпидемии.Например, вспышка гепатита А, связанная с потреблением моллюсков в Шанхае в 1988 г. привели почти к 300 000 случаев.

Инкубационный период гепатита А составляет около четырех недель. Вирус размножается в печень. Относительно большое количество вируса выделяется с фекалиями во время инкубационный период до появления клинических симптомов и кратковременная вирусемия. Тяжесть заболевания варьируется от бессимптомного до безжелтушного или желтушного. гепатит. Вирус не является цитопатическим при выращивании в культуре клеток.Его патогенность in vivo , который включает некроз паренхиматозных клеток и гистиоцитарное перипортальное воспаление может быть опосредовано клеточными иммунными реакциями. К моменту появления симптомов выведение вируса с калом уменьшилось и возможно, прекратились, и титр анти-HAV IgM увеличился. Могут быть обнаружены анти-HAV IgG через одну-две недели и сохраняется годами.

Отличительные свойства

Электронно-микроскопическое исследование концентратов фильтрованных фекальных экстрактов из у пациентов на ранних стадиях инфекции обнаруживается икосаэдр 27 нм частицы, типичные для Picornaviridae (). HAV был отнесен к роду Энтеровирус (как энтеровирус 72) семейства Picornaviridae , на основании его биофизических и биохимических характеристик, в том числе стабильность при низком pH. По всей нуклеотидной последовательности вирусного генома было определено, сравнение с другими последовательностями пикорнавирусов выявило ограниченные гомологичен энтеровирусам, и теперь вирус рассматривается как отдельный род, гепатовирус .

Рисунок 70-1

Частицы вируса гепатита А, обнаруженные в экстрактах фекалий иммуноэлектронная микроскопия.Присутствуют как полные, так и пустые частицы. Вирус от 27 до 29 нм в диаметре. (X 125 000.)

Геном HAV содержит около 7500 нуклеотидов (нт) положительной смысловой РНК, которая полиаденилирован на 3′-конце и имеет присоединенный полипептид (VPg) до конца 5 ′. Одна большая открытая рамка считывания (ORF) занимает больше всего генома и кодирует полипротеин с теоретической молекулярной массой M _r 252,000. Полипротеин HAV обрабатывается для получения структурные (расположены на аминоконцевом конце) и неструктурные вирусные полипептиды.Многие особенности репликации пикорнавирусов имеют были выведены из исследований прототипов энтеровирусов и риновирусов, в конкретный тип полиовируса 1.

Патогенез

Клинические проявления инфекции вирусом гепатита А значительно различаются, от субклинических, безжелтушных и легких заболеваний у детей до полной спектр симптомов желтухи у взрослых. Соотношение безжелтушных и желтушных болезни широко варьируются как в отдельных случаях, так и во время вспышек.

Вирус гепатита А попадает в организм при приеме внутрь и кишечной инфекции. В Затем вирус распространяется, вероятно, с кровотоком в печень, орган-мишень. Во время инкубации в кале обнаруживается большое количество вирусных частиц. период, начинающийся уже через 10–14 дней после заражения и продолжать, как правило, до пикового повышения сывороточных аминотрансфераз. Вирус также обнаруживается в кале на ранней стадии острой фазы болезни, но относительно нечасто после появления клинической желтухи. Интересно, что антитела к персистирующий вирус гепатита А также обнаруживается в конце инкубации. период, примерно совпадающий с началом биохимических проявлений печени повреждать. Антиген гепатита А был локализован с помощью иммунофлуоресценции в цитоплазма гепатоцитов после экспериментальной передачи шимпанзе. В антиген не был обнаружен ни в одной ткани, кроме печени после внутривенная прививка.

Патологические изменения, вызванные гепатитом А, проявляются исключительно в печени.Происходит несколько таких изменений: заметная фокальная активация синусоидальной оболочки. клетки; скопления лимфоцитов и большего количества гистиоцитов в паренхиме, часто замещают гепатоциты, утраченные цитолитическим некрозом, преимущественно в перипортальные области; эпизодический коагуляционный некроз в виде ацидофильного тела; и очаговая дегенерация.

Защита хозяина

Антитела к вирусу гепатита А вырабатываются в конце инкубационного периода. Специфический IgM к гепатиту А обнаруживается в сыворотке крови в течение 1 недели с момента наступления темноты моча, достигающая максимального уровня через 1 неделю и медленно снижающаяся в течение следующей 40–60 дней.Специфические антитела IgG появляются вскоре после того, как IgM обнаруживается, достигая максимального титра через 60–80 дней. Это антитело является защитным и сохраняется в течение многих лет.

Эпидемиология

Возникновение вирусного гепатита А (ранее называвшегося инфекционным или эпидемическим гепатитом) эндемично во всех частях мира, с частыми сообщениями о незначительных и крупных вспышки. Точную частоту трудно оценить из-за высокого доля субклинических инфекций и инфекций без желтухи, различия в эпиднадзоре и разные модели заболеваний.Степень уровень недоучета считается очень высоким.

Инкубационный период гепатита А составляет 3-5 недель, в среднем 28 недель. дней. Субклинические и безжелтушные случаи встречаются часто, хотя болезнь имеет в целом низкий уровень смертности, пациенты могут быть выведены из строя на многие недели. Нет свидетельств прогрессирования хронического поражения печени.

Вирус гепатита А передается фекально-оральным путем, от человека к человеку; и в условиях плохой санитарии и перенаселенности.Общий источник вспышки чаще всего возникают из-за фекального загрязнения воды и пищи, но передача через воду не является основным фактором в поддержании этого инфекция в промышленно развитых сообществах. С другой стороны, многие пищевые о вспышках не сообщалось. Это можно объяснить выпадением большого количества количество вируса в кале во время инкубационного периода болезни в инфицированные обработчики пищевых продуктов; источник вспышки часто можно проследить до сырые продукты или продукты, с которыми брались после приготовления.Хотя гепатит А остается эндемичным и обычным явлением в развитых странах, заражение происходит в основном небольшими группами, часто с несколькими выявленными случаями.

В 1973 году иммунная электронная микроскопия позволила идентифицировать вирусные частицы. в экстрактах кала () во время ранняя острая фаза болезни, дающая долгожданный повод для дальнейшего исследования этой инфекции. Доступность вирусного антигена разрешена, в свою очередь, идентификация специфических антител, разработка серологических тестов на гепатит А и определение восприимчивости к инфекции у человека и нечеловеческие приматы.Человеческий гепатит А был передан определенным видам Показано, что приматы, кроме человека, не содержат гомологичных антител, тем самым обеспечивая модель экспериментального заражения и изначально также источник реагентов.

Рисунок 70-2

Иммунный агрегат вируса гепатита А после добавления выздоравливающая сыворотка с экстрактом фекалий во время острой фазы болезнь X 400000 (из серии Антеи Торнтон и А.Дж. Цукерман).

Наличие специальных серологических тестов на гепатит А сделало возможным изучение заболеваемости и распространения гепатита А в разных странах.Эти исследования показали, что инфекции вирусом гепатита А широко распространены. и эндемичен во всех частях мира, хроническое выделение вируса гепатита А. не возникает, инфекция редко передается при переливании крови, и нет были обнаружены доказательства прогрессирования хронического заболевания печени.

Диагноз

Доступны различные серологические тесты на гепатит А, включая иммунный электронный микроскопия, фиксация комплемента, гемагглютинация иммунной адгезии, радиоиммуноанализ и иммуноферментный анализ.Иммунная гемагглютинация, который широко использовался, умеренно специфичен и чувствителен. Несколько описаны методы радиоиммуноанализа; из них твердофазный тип анализ особенно удобен, очень чувствителен и специфичен. Очень чувствительный широко используются методы иммуноферментного анализа.

У инфицированных добровольцев был выявлен только один серотип вируса гепатита А. экспериментально со штаммом гепатита А МС-1 у пациентов из разных вспышки гепатита в разных географических регионах, а в случайных случаях гепатит А.

Выделение вируса в культуре ткани требует длительной адаптации, а это поэтому не подходит для диагностики.

Контроль и профилактика гепатита А

В районах с высокой распространенностью большинство детей инфицируются в раннем возрасте и т. Д. инфекции обычно протекают бессимптомно. Инфекции, приобретенные в более позднем возрасте, бывают нарастающая клиническая тяжесть. Менее 10% случаев острого гепатита А в у детей до шести лет желтушность увеличивается до 40–50% в возрастной группе 6–14 лет и до 70–80% в возрастной группе Взрослые.

Из 115 551 случая гепатита А в США в период с 1983 по 1987 год только 9% случаев, но более 70% смертельных случаев приходятся на лиц старше 49 лет. поэтому важно защитить тех, кто подвергается риску из-за личного контакта с инфицированных людей или из-за поездки в высокоэндемичные районы. Другие группы к группе риска заражения гепатитом А относятся сотрудники и жители учреждений для умственно отсталые, детские сады, сексуально активные мужчины гомосексуалисты, лица, употребляющие наркотики внутривенно, работники канализации, определенные группы здоровья работники по уходу, такие как студенты-медики, обучающиеся по выбору в странах, где гепатит А распространен, военнослужащие и некоторые низкие социально-экономические группы в определенных настройках сообщества. Пациенты с хроническим заболеванием печени, особенно при посещении эндемичных районов следует пройти иммунизацию против гепатита А. В некоторых в развивающихся странах заболеваемость клиническим гепатитом А растет по мере того, как улучшение социально-экономических условий приводит к инфицированию в более позднем возрасте и стратегии иммунизации еще предстоит разработать и согласовать.

Пассивная защита может быть получена путем введения объединенного нормального человека. иммуноглобулин, содержащий не менее 100 МЕ / мл анти-HAV, вводимый внутримышечно в дозе 2 МЕ / кг массы тела.Постконтактная профилактика при раннем проведении достаточно, может предотвратить или ослабить клиническое заболевание.

Инактивированные вакцины против гепатита А были разработаны за последнее десятилетие и сейчас теперь лицензирован во многих странах. Вирус плохо растет в культуре клеток, но урожайность была улучшена за счет адаптации и достаточна, чтобы допускать градиент очищение. Этот вирус инактивирован формальдегидом и антигеном. адсорбируется на гидроксиде алюминия и вводится внутримышечно. Подготовка безопасен и высокоиммуногенен для человека, и было показано, что он вызывает защитный иммунный ответ у восприимчивых нечеловеческих приматов и во время обширных клинических испытания в человеке.

Были разработаны ослабленные штаммы ВГА, которые потенциально могут быть полезны в качестве вакцина. Такой подход привлекателен, поскольку живые вакцины дешевле вызывают и имеют тенденцию имитировать ответ антител, вызванный естественной инфекцией. Как с вакцинными штаммами полиовирусов аттенуация может быть связана с мутации в 5′-некодирующей области генома, которые влияют на вторичная структура. Есть также свидетельства того, что мутации в области геном, кодирующий неструктурные полипептиды, может быть важным для адаптации к культуре клеток и ослаблению.Однако маркеры ослабления HAV не имеют были идентифицированы. Происходит экскреция с фекалиями, также может произойти возврат к вирулентности. быть проблемой. С другой стороны, есть также опасения, что «Чрезмерно аттенуированные» вирусы могут быть недостаточно иммуногенный.

Гепатит E

Ретроспективное исследование образцов сыворотки от пациентов, вовлеченных в различные эпидемии указан гепатит, связанный с загрязнением водоснабжения человеческими фекалиями что был замешан агент, отличный от HAV (или гепатита B).Эпидемии кишечного Передаваемый гепатит, не связанный с А и В, на Индийском субконтиненте впервые был зарегистрирован в 1980 г., но также были зарегистрированы вспышки, охватившие десятки тысяч случаев. в СССР, Юго-Восточной Азии, Северной Африке, Мексике и ранее в Индии. В средний инкубационный период немного дольше, чем у гепатита А, в среднем шесть недель. Самый высокий уровень приступов обнаружен у молодых людей и высокая смертность. Сообщалось о 20% случаев у женщин во время беременности.

Вирусоподобные частицы были обнаружены в кале инфицированных Иммунная электронная микроскопия с использованием сыворотки выздоравливающих. Однако такие исследования часто оказывается безрезультатным, и большая часть выделяемого вируса может быть деградирует при прохождении через кишечник. Частицы имеют средний диаметр 32–34 нм. Исследования перекрестных реакций между сывороткой и вирусом в кале связанных с множеством эпидемий в нескольких разных странах, предполагает, что вовлечен единственный серотип вируса.

Исследования вируса гепатита Е (HEV) продолжились после передачи восприимчивые нечеловеческие приматы. HEV был впервые передан макакам cynomolgus и ряд других видов обезьян, в том числе шимпанзе, также были зараженный. Были предприняты попытки амплифицировать вирус путем репликации в культуре клеток. неудачный.

Вирус гепатита Е был клонирован в 1991 году, и вся последовательность 7,5 т.п.н. известна. В организация генома отличается от Picornaviridae и неструктурные и структурные полипептиды кодируются соответственно в 5 ‘и 3’ концы.HEV напоминает калицивирусы по размеру и организация его генома, а также размер и морфология вириона.

Секвенирование генома HEV позволило разработать ряд специфических диагностические тесты. Например, РНК HEV была обнаружена с помощью полимеразной цепи реакция (ПЦР) в образцах фекалий, полученных во время недавней эпидемии в Канпуре (Северный Индия). Иммуноабсорбирующий ферментный анализ, который выявляет как IgG, так и IgM анти-HEV, был разработан с использованием рекомбинантного гибридного белка HEV-глутатион-S-трансфераза. и используется для выявления антител в спорадических случаях не-А, передаваемых кишечным путем, гепатит не-B у детей в Египте.

Предварительный, но значительный прогресс был достигнут в разработке вакцина против гепатита Е с использованием слитого белка trpE-C2. В ограниченных экспериментах 3 доз слитого белка, который представляет собой карбоксильные две трети предполагаемый капсидный белок, предотвратил развитие биохимических свидетельств гепатит после заражения вирусом дикого типа.

Гепатит В

Вирус гепатита В первоначально был признан агентом, ответственным за «Сывороточный гепатит», наиболее частая форма парентерального передаваемый вирусный гепатит и важная причина острой и хронической инфекции печени.Инкубационный период гепатита B варьируется в диапазоне от 1 до 6 месяцев. Клинические признаки острой инфекции напоминают клинические признаки других вирусных инфекций. гепатиты. Острый гепатит B часто протекает безжелудочно и бессимптомно, хотя может возникнуть тяжелое заболевание с желтухой, а иногда и острая печеночная недостаточность. развивать.

Отличительные свойства

Вирус сохраняется у 5-10% иммунокомпетентных взрослых и у 90% младенцев, инфицированных перинатально. Стойкое носительство гепатита В, определяемое по наличие поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) в сыворотке более шесть месяцев, по оценкам, затронули около 350 миллионов человек во всем мире.Патология опосредована ответами клеточного иммунного ответа хозяин инфицированных гепатоцитов. Продолжающаяся длительная репликация вируса может приводят к прогрессированию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

В первой фазе хронической репликации вируса продолжается в печени, и репликативные промежуточные продукты вирусного генома могут быть обнаружены в экстрагированной ДНК из биопсии печени. Маркеры репликации вируса в сыворотке включают ДНК HBV, Белки S1 (HBsAg) и растворимый антиген, гепатит B e антиген (HBeAg), который секретируется инфицированными гепатоцитами.У инфицированных в в очень молодом возрасте эта фаза может сохраняться на всю жизнь, но, как правило, вирус уровни со временем снижаются. В конце концов, у большинства людей появляется иммунитет. клиренс инфицированных гепатоцитов, связанный с сероконверсией HBeAg в анти-HBe.

В период репликации вирусный геном может интегрироваться в хромосомная ДНК некоторых гепатоцитов, и эти клетки могут сохраняться и разрастаться клонально. Сероконверсия к анти-HBs редко сопровождается клиренсом вируса. репликации, но чаще HBsAg сохраняется во время второй фазы хронический характер в результате экспрессии интегрированной вирусной ДНК.

Структура вируса

Вирион гепатита B представляет собой частицу размером 42 нм, содержащую электронно-плотное ядро (нуклеокапсид) диаметром 27 нм, окруженный внешней оболочкой поверхности белок (HBsAg), встроенный в мембранный липид, полученный из клетки-хозяина (). Поверхностный антиген в избытке продуцируется инфицированными гепатоцитами и секретируется в виде Частицы размером 22 нм и трубчатые структуры того же диаметра (первоначально называемые как австралийский антиген).

Рисунок 70-3

Электронная микрофотография сыворотки, содержащей вирус гепатита В, после отрицательное окрашивание.На этом изображении три морфологические формы смешаны. фотография: мелкие плеоморфные сферические частицы размером от 20 до 22 нм в диаметр; тубларовые формы; 42 нм с двойной оболочкой (подробнее …)

Частицы размером 22 нм состоят из основного поверхностного белка в обоих негликозилированная (p 24) и гликозилированная (gp 27) форма примерно эквимолярная количества, вместе с меньшим компонентом так называемых средних белков (gp 33 и gp 36), которые содержат домен пре-S2, гликозилированную аминокислоту из 55 N-терминальное расширение. Поверхность вириона имеет похожий состав, но также содержит большие поверхностные белки (p 39 и gp 42), которые включают оба области pre-S1 и pre-S2. Эти большие поверхностные белки не обнаруживаются в Сферические частицы размером 22 нм (но могут присутствовать в трубчатых формах в очень высокой люди с виремией), и их обнаружение в сыворотке коррелирует с виремией. В домен, который связывается со специфическим рецептором HBV на гепатоците, как полагают, проживают в регионе pre-S1.

Нуклеокапсид вириона состоит из вирусного генома, окруженного основной антиген (HBcAg).Геном, который составляет примерно 3,2 килобаз в длины, имеет необычную структуру и состоит из двух линейных цепей ДНК удерживаются в круговой конфигурации за счет спаривания оснований на 5′-концах. Один цепей является неполным, а 3′-конец связан с ДНК молекула полимеразы, которая способна завершить эту цепочку при поставке с дезоксинуклеозидтрифосфаты.

Организация генома HBV

Клонированы геномы более десятка изолятов вируса гепатита B и определены полные нуклеотидные последовательности.Анализ кодировки потенциал генома выявляет четыре открытые рамки считывания (ORF), которые сохраняется между всеми этими изолятами.

Первая ORF кодирует различные формы поверхностного белка и содержит три кодоны метионина в рамке считывания, которые используются для инициации трансляции. А второй промотор расположен выше инициирующего кодона пре-S1. Это направляет синтез мРНК 2,4 т.п.н., которая совпадает с другой поверхностью сообщений и транслируется с образованием больших (пре-S1) поверхностных белков.

Ядро открытой рамки считывания также имеет два синфазных инициирующих кодона. В «Прекоровая» область высококонсервативна, обладает свойствами сигнальная последовательность и отвечает за секрецию HBeAg.

Третья ORF, самая большая и перекрывающая остальные три, кодирует вирусная полимераза. Этот белок, по-видимому, является еще одним продуктом трансляции РНК размером 3,5 т. п.н. и синтезируется, по-видимому, после внутренней инициации рибосома.

Полагают, что аминоконцевой домен является праймером белка для минус-цепи. синтез.Затем идет спейсерная область, за которой следует (зависимая от РНК и ДНК) ДНК-полимераза.

Четвертая ORF была обозначена «x», потому что функция ее небольшой генный продукт не был известен. Однако теперь «х» продемонстрировано, что является транскрипционным трансактиватором ().

Рисунок 70-4

Структура и геномная организация вируса гепатита В.

Защита хозяина

Антитела и клеточно-опосредованные иммунные ответы на различные типы антигенов индуцируется во время инфекции.Однако они не всегда кажутся защитными. и, в некоторых случаях, может вызывать аутоиммунные явления, которые способствуют патогенез заболевания. Иммунный ответ на заражение вирусом гепатита В направлен как минимум на три антигена: поверхностный антиген гепатита B, ядро антиген и е-антиген. Мнение о том, что гепатит В оказывает разрушительное действие на гепатоциты путем прямых цитопатических изменений несовместимо с постоянством большого количества поверхностного антигена в клетках печени многих практически здоровых лица-перевозчики.Дополнительные данные свидетельствуют о том, что патогенез Поражение печени при инфекции гепатита В связано с иммунной ответ хозяина.

Поверхностный антиген появляется в сыворотке крови большинства пациентов во время инкубации. период за 2-8 недель до биохимических признаков повреждения или начала поражения печени. желтухи. Антиген сохраняется во время острого заболевания и обычно выводится из организма. из кровообращения во время выздоровления. Следующим в обращении появится активность вирус-ассоциированной ДНК-полимеразы, которая коррелирует во времени с повреждение клеток печени, на что указывают повышенные сывороточные трансаминазы.В активность полимеразы сохраняется в течение нескольких дней или недель в острых случаях и в течение месяцев или лет у некоторых стойких перевозчиков. Антитело к коровому антигену обнаруживается в сыворотка через 2–10 недель после появления поверхностного антигена, и это часто обнаруживается в течение многих лет после выздоровления. Титр ядра антитела похоже, коррелирует с количеством и продолжительностью репликации вируса. Ну наконец то, появляется антитело к компоненту поверхностного антигена.

В инкубационный период и в острую фазу болезни поверхностные Комплексы антиген-антитело могут быть обнаружены в сыворотке крови некоторых пациентов.Иммунная комплексы были обнаружены с помощью электронной микроскопии в сыворотках всех пациентов. с фульминантным гепатитом, но редко наблюдаются при фульминантном гепатите. инфекционное заболевание. Иммунные комплексы также важны в патогенезе других синдромы заболеваний, характеризующиеся тяжелым поражением сосудов (например, узелковый полиартериит, некоторые формы хронических гломеруло-нефритов и инфантильные папулезный акродерматит).

Иммунные комплексы были идентифицированы у различных пропорций пациентов с практически все признанные хронические последствия острого гепатита.Депозиты такие иммунные комплексы также были продемонстрированы в цитоплазме и плазме мембраны гепатоцитов и на ядрах или внутри них; почему только небольшая часть у пациентов с циркулирующими комплексами развивается васкулит или полиартериит, однако не ясно. Возможно, комплексы являются критическими патогенными факторами только в том случае, если они имеют определенный размер и определенное соотношение антиген-антитело.

Известно, что клеточный иммунный ответ особенно важен для определения клиника и течение вирусных инфекций.Возникновение клеточный иммунитет к антигенам гепатита B был продемонстрирован в большинстве пациенты в острой фазе гепатита В и в значительной части пациентов с поверхностно-антиген-положительным хроническим активным гепатитом, но не в бессимптомные стойкие носители гепатита В. Эти наблюдения предполагают, что клеточный иммунитет может иметь важное значение для прекращения инфекции и, при определенные обстоятельства, способствующие иммуноопосредованному повреждению печени и генез аутоиммунитета.Кроме того, данные свидетельствуют о том, что прогрессирующее повреждение печени может быть результатом аутоиммунной реакции, направленной против мембраны гепатоцита антигены, инициированные во многих случаях инфицированием вирусом гепатита В. Несмотря на то что экзогенный интерферон может быть эффективным при лечении некоторых пациентов с хроническим гепатита, эндогенная продукция интерферона во время естественная инфекция. Больше исследований для определения роли интерферона нужный.

Эпидемиология

Хотя различные жидкости организма (кровь, слюна, менструальные и вагинальные выделения, серозный экссудат, семенная жидкость и грудное молоко) вовлечены в распространение инфекции, заразность, по-видимому, особенно связана с кровью.В Таким образом, эпидемиологическая предрасположенность этой инфекции очень велика. Они включают заражение через ненадлежащим образом стерилизованные шприцы и инструменты, передача через переливание непроверенной крови и продуктов крови при тесном контакте и половым путем контакт. Антенатальная (редко) и перинатальная (часто) передача гепатита B может передаваться от матери к ребенку; в некоторых частях мира (Юго-Восточная Азия и Япония), перинатальная передача очень распространена.

Таблица 70-1

Распространенность гепатита В в различных регионах.

Диагностика

Прямая демонстрация вируса в образцах сыворотки возможна путем визуализации вирусные частицы с помощью электронной микроскопии, путем обнаружения вирус-ассоциированной ДНК полимераза и анализ вирусной ДНК.

Все эти прямые методы непрактичны при общей диагностике. лабораторные условия, и поэтому конкретные диагнозы должны полагаться на серологические тесты ().

Таблица 70-2

Интерпретация результатов серологических тестов на гепатит B.

Поверхностный антиген гепатита B впервые появляется на поздних стадиях инкубационный период и легко обнаруживается радиоиммуноанализом или ферментом иммуноанализ. Антиген сохраняется в острой фазе заболевания и резко уменьшается, когда становится обнаруживаемым антитело к поверхностному антигену. Антитела класса IgM к коровому антигену обнаруживаются в сыворотке после появление клинических симптомов и постепенно уменьшается после выздоровления. Его сохранение высокого титра предполагает продолжение инфекции.Центральное антитело класса IgG сохраняется в течение многих лет и свидетельствует о прошлом инфекционное заболевание.

Защита от гепатита B

Обнаружение вариации эпитопов, представленных на поверхности вирионы и субвирусные частицы идентифицировали несколько подтипов HBV, которые различаются в их географическом распространении. Все изоляты вируса имеют общий эпитоп, a , который является доменом основного поверхностного белка который, как полагают, выступает в виде двойной петли из поверхности частицы.Две другие пары взаимоисключающих антигенных детерминант, d или y и w или r , также являются присутствуют на главном поверхностном белке. Эти вариации коррелировали с единичные нуклеотидные изменения в поверхностной ORF, которые приводят к изменению одиночных аминокислоты в белке. Различают четыре основных подтипа HBV: ADW , ADR , AYW и айр . Подтип adw преобладает в северных регионах. Европа, Америка и Австралазия, а также находится в Африке и Азии.Подтип ayw встречается в Средиземноморском регионе, на востоке страны. Европа, северная и западная Африка, Ближний Восток и Индийский субконтинент. На Дальнем Востоке преобладает адр . Но реже айр изредка можно встретить в Японии и Папуа-Новом Гвинея.

Основная реакция реципиентов вакцины против гепатита В эпитоп с последующей защитой от всех подтипов вируса. Вакцины первого поколения были приготовлены из 22 нм частиц HBsAg. очищен от донорской плазмы от хронических носителей.Эти препараты безопасны и иммуногенны, но в некоторых странах были заменены рекомбинантными вакцины, полученные путем экспрессии HBsAg в дрожжевых клетках. Выражение плазмида содержит только 3′-часть ORF поверхности HBV и только продуцируется основной поверхностный белок без пре-S эпитопов. Вакцина содержащие пре-S2 и пре-S1, а также основные поверхностные белки, экспрессируемые технологии рекомбинантной ДНК, проходят клинические испытания.

Во многих регионах мира с высокой распространенностью носительства HBsAg, таких как В Китае и Юго-Восточной Азии преобладающий путь передачи — перинатальный.Хотя HBV обычно не проникает через плаценту, младенцы от виремических матерей имеют очень высокий риск заражения во время родов. Администрация курс вакцины с первой дозой сразу после рождения эффективен при предотвращение передачи от HBeAg-положительной матери примерно в 70% случаев случаев, и этот показатель защитной эффективности может быть увеличен до более чем 90%, если вакцина сопровождается одновременным введением гепатита В иммунный глобулин (HBIG).

Иммунизация против гепатита В в настоящее время признана приоритетной задачей в профилактическая медицина во всех странах и стратегии иммунизации пересмотренная и всеобщая вакцинация младенцев и подростков находится под исследование как возможная стратегия контроля передачи этого инфекционное заболевание.Около 30 стран, включая США, теперь предлагают гепатит В вакцина всем детям.

Однако иммунизация против гепатита В в настоящее время рекомендуется в ряде стран с низкой распространенностью гепатита B только в группы, которые находятся в повышенный риск заражения этой инфекцией. Эти группы включают отдельных лиц требующие повторных переливаний крови или продуктов крови, длительное пребывание в стационаре лечение, пациенты, которым требуется частое проникновение в ткани или требуется повторное доступ к кровообращению, пациенты с естественным или приобретенным иммунодефицитом и пациенты со злокачественными заболеваниями.Вирусный гепатит — профессиональная опасность среди медицинского персонала и сотрудников учреждений психического умственно отсталые и находящиеся в некоторых полузакрытых учреждениях. Высокий уровень заражения с гепатитом B встречаются у лиц, злоупотребляющих наркотиками внутривенно, сексуально активных мужчин гомосексуалисты и проститутки. Лица, работающие в высокоэндемичных районах, тем не менее, при повышенном риске инфекций и должны пройти иммунизацию. Молодой младенцы, дети и уязвимые люди (включая путешественников), проживающие в определенные тропические и субтропические районы, в которых существуют социально-экономические условия бедны и распространенность гепатита B высока, также следует иммунизированный.

Мутанты, ускользающие от антител к гепатиту В

Продукция антител к групповой антигенной детерминанте a обеспечивает перекрестную защиту от всех подтипов, как было продемонстрировано вызов со вторым подтипом вируса после восстановления после первоначального экспериментальное заражение. Эпитоп а расположен в регионе аминокислот 124–148 основного поверхностного белка и, по-видимому, имеют двупетлевое строение. Моноклональное антитело, распознающее область внутри этого эпитоп способен нейтрализовать инфекционность вируса гепатита B для шимпанзе и конкурентное ингибирование анализы с использованием одного и того же моноклонального антитела демонстрируют, что эквивалентные антитела присутствуют в сыворотках субъектов, иммунизированных плазменными или рекомбинантная вакцина против гепатита В.

При исследовании иммуногенности и эффективности вакцин против гепатита В в Италия, ряд людей, которые, по-видимому, успешно установили иммунитет. ответ и стать положительными по отношению к поверхностным антителам (anti-HBs), позже стали инфицированы HBV.

Эти случаи характеризовались сосуществованием не входящих в комплекс анти-HBs и HBsAg, а у 32 из 44 вакцинированных были другие маркеры гепатита. B. инфекция. Кроме того, анализ антигена с использованием моноклональных антител предположил, что эпитоп a либо отсутствует, либо замаскирован антитело.Последующий анализ последовательности вируса в одном из этих случаев выявили мутацию в нуклеотидной последовательности, кодирующей a эпитоп, следствием которого стала замена аргинина на глицин при положение аминокислоты 145.

В настоящее время имеются убедительные доказательства широкого географического распространения точечная мутация вируса гепатита В с гуанозина на аденозин в положении 587, в результате аминокислотной замены в положении 145 от глицина до аргинина в детерминанте высокоантигенной группы a поверхности антиген.Эта стабильная мутация была обнаружена в вирусных изолятах от детей. несколько лет спустя, и он был описан в Италии, Сингапуре, Японии и Бруней, и от реципиентов трансплантата печени с гепатитом B в США, Германия и Великобритания, которые лечились от конкретного гепатита B иммуноглобулин или гуманизированное моноклональное антитело против гепатита B.

Область, в которой происходит эта мутация, является важным вирусным эпитопом, для которого индуцированное вакциной нейтрализующее антитело связывается, как обсуждалось выше, и мутант вирус не нейтрализуется антителами с этой специфичностью.Он может воспроизводиться как компетентный вирус, подразумевая, что замена аминокислоты не изменяет прикрепление вируса к клетке печени.

Варианты HBV с измененной антигенностью белка оболочки показывают, что HBV не так антигенно уникален, как считалось ранее, и этот гуморальный побег может произойти мутация in vivo . Есть две причины для беспокойства: Неспособность обнаружить HBsAg может привести к передаче через донорскую кровь или органов, а ВГВ может инфицировать людей с положительным анти-HBs после иммунизация.Вариант второй петли на детерминант кажется особенно важным. Мутанты, варианты, измененные генотипы, и необычные штаммы сейчас ищут во многих лабораториях.

Прекор-мутанты HBV

Нуклеотидная последовательность генома штамма HBV, клонированного из сыворотки сообщалось о естественно инфицированном шимпанзе. Удивительной особенностью была точечная мутация в предпоследнем кодоне прекоровой области, которая изменила кодона триптофана (TGG) к янтарному кодону терминации (TAG).Нуклеотид последовательность предкорового участка HBV из ряда анти-HBe-позитивных греческих Пациенты были исследованы путем прямого секвенирования ПЦР-амплифицированной ДНК HBV из сыворотки. Идентичная мутация предпоследнего кодона прекоровой области в a кодон терминации был обнаружен у семи из восьми анти-HBe-положительных пациентов, которые были положительными на ДНК HBV в сыворотке при гибридизации. В большинстве случаев дополнительная мутация в исходном кодоне. Подобные варианты были найдены амплификация ДНК HBV из сыворотки анти-HBe-положительных пациентов в Италии и Греция.Эти варианты не ограничиваются Средиземноморским регионом. Одинаковый бессмысленная мутация (без второй мутации в соседнем кодоне) была наблюдается у пациентов из Японии и других стран, наряду с более редкими примерами дефектные области прекоры, вызванные сдвигом рамки или потерей кодона инициации для области предкоры.

Во многих случаях у пациентов с тяжелым хроническое заболевание печени и кто, возможно, не ответил на терапию интерферон.Это наблюдение поднимает вопрос о том, больше ли они патогенный, чем вирус дикого типа.

HBV и гепатоцеллюлярная карцинома

Когда тесты на HBsAg стали широко доступны, регионы мира, где хроническое носительство часто совпадает с высока распространенность первичного рака печени. Кроме того, в этих областях Пациенты с опухолью почти всегда серопозитивны по HBsAg. Перспектива исследование, проведенное на Тайване, показало, что 184 случая гепатоцеллюлярной карциномы произошли в 3454 носителя HBsAg на момент начала исследования, но возникло только 10 таких опухолей. у 19 253 контрольных мужчин с отрицательным результатом на HBsAg.

Саузерн-гибридизация опухолевой ДНК дает доказательства хромосомной интеграции вирусные последовательности по крайней мере в 80% ГЦК от носителей HBsAg. Здесь нет сходство в схеме интеграции между разными опухолями и вариабельность видно как на сайте (ах) интеграции, так и в количестве копий или частичных копии вирусного генома. Последовательный анализ интегрантов показывает прямое повторы в вирусном геноме часто лежат близко к стыкам вирус / клетка, предполагая, что последовательности на концах вирусного генома могут участвовать в рекомбинация с ДНК хозяина.Интеграция, по-видимому, связана с микроделецией хозяина. последовательности, а также перестройки и делеции части вирусного генома также могут происходить. Когда присутствует интактный поверхностный ген, опухолевые клетки могут продуцировать и секретируют HBsAg в виде частиц размером 22 нм. Продукция HBcAg опухолями составляет редко, однако, и основная ORF часто бывает неполной, а модификации, такие как метилирование также может модулировать его экспрессию. Цитотоксические Т-клетки, направленные против продукты основных генов на поверхности гепатоцитов, по-видимому, являются основным механизмом удаление инфицированных клеток из печени и клеток со встроенной вирусной ДНК которые способны экспрессировать эти белки, также могут быть лизированы.Таким образом, там может быть иммунный отбор клеток с интегрированной вирусной ДНК, которые неспособны экспрессии HBcAg.

Механизмы онкогенеза HBV остаются невыясненными. HBV может действовать неспецифично. за счет стимуляции активной регенерации и цирроза, который может быть связан с длительная хронизация. Однако опухоли, ассоциированные с HBV, иногда возникают в отсутствие цирроза печени, и такие гипотезы не объясняют частое обнаружение интегрированная вирусная ДНК в опухолях. В редких случаях вирусный геном был обнаружено, что они интегрированы в клеточные гены, такие как циклин А и ретиноевую кислоту. рецептор.Транслокации и другие хромосомные перестройки также были наблюдаемый. Хотя инсерционный мутагенез HBV остается привлекательным гипотезы, объясняющей его онкогенность, недостаточно поддерживающих свидетельство. Как и многие другие виды рака, развитие гепатоцеллюлярной карциномы вероятно, будет многофакторным процессом. Клональная экспансия клеток с интегрированная вирусная ДНК кажется ранней стадией в этом процессе, и такие клоны может накапливаться в печени в течение периода активной репликации вируса.В регионах с высокой распространенностью первичного рака печени вирусная инфекция обычно происходит в раннем возрасте, и репликация вируса может продолжаться, хотя пик заболеваемости опухолью наступает через много лет после первоначального инфицирования.

Гепатит D

Дельта-гепатит был впервые обнаружен после обнаружения нового белка, дельта антиген (HDAg), путем иммунофлуоресцентного окрашивания в ядрах гепатоцитов из пациенты с хроническим активным гепатитом B.

В настоящее время известно, что вирус гепатита дельта (HDV) требует вспомогательной функции HBV для своего коробка передач.HDV покрыт HBsAg, который необходим для высвобождения из организма хозяина. гепатоцита и для входа в следующий раунд инфекции.

Известны две формы инфекции дельта-гепатита. В первом случае восприимчивый человек имеет коинфекцию HBV и HDV, что часто приводит к более тяжелой форме острый гепатит, вызванный HBV. Вакцинация против HBV также предотвращает коинфекцию. Во втором случае человек, хронически инфицированный HBV, становится суперинфицированным. с HDV. Это может вызвать второй эпизод клинического гепатита и ускорить течение хронического заболевания печени или вызвать явное заболевание при бессимптомном течении HBsAg перевозчики.Сам по себе HDV, по-видимому, является цитопатическим, а HDAg может быть непосредственно цитотоксическим.

Дельта-гепатит распространен в некоторых регионах мира с высокой распространенностью ВГВ. инфекции, особенно в Средиземноморском регионе, некоторых частях Восточной Европы, Ближний Восток, Африка и Южная Америка. Было подсчитано, что 5% HBsAg носители во всем мире (около 15 миллионов человек) инфицированы HDV. В областях низкой распространенности ВГВ, тем, кто подвержен риску гепатита В, особенно внутривенно наркоманы также подвержены риску инфицирования HDV.

Отличительные свойства HDV

Частица HDV имеет диаметр примерно 36 нм и состоит из генома РНК. связанный с HDAg, окруженный оболочкой из HBsAg. Геном HDV — это замкнутая кольцевая молекула РНК из 1679 нуклеотидов, похожая на молекулу сателлитные вироиды и вирусоиды растений и, похоже, реплицируются аналогичным образом хозяйской РНК-полимеразой II с автокаталитическим расщеплением и циркуляризацией геномы потомков через реакции транс -этерификации (активность рибосом).Консенсусные последовательности вироидов, которые считаются участвующие в этих процессах также законсервированы у HDV. В отличие от растительных вироидов, HDV кодирует белок HDAg.

Это кодируется в открытой рамке считывания в антигеномной РНК, но четыре других открытые рамки считывания, которые также присутствуют в геноме, не кажутся используется. Антиген, содержащий сигнал ядерной локализации, был первоначально обнаруживается в ядрах инфицированных гепатоцитов и может быть обнаружен в сыворотка только после удаления внешней оболочки вируса с моющее средство.

Гепатит С

Исследования передачи у шимпанзе установили, что основным возбудителем парентерального приобретенный гепатит не-A, не-B, вероятно, будет вирусом с оболочкой размером от 30 до 60 нм в диаметре. Эти исследования позволили получить пул плазмы, содержащий относительно высокий титр агента. Чтобы клонировать геном, вирус был гранулированный из плазмы. Потому что неизвестно, был ли геном ДНК или РНК, стадия денатурации была включена до синтеза комплементарной ДНК, поэтому что ДНК или РНК могут служить шаблоном.Полученная кДНК затем была вставлен в вектор экспрессии бактериофага лямбда gt 11 и библиотеки был проведен скрининг с использованием сыворотки пациента с хроническим гепатитом не A, не B. Этот подход привел к обнаружению клона (обозначенного 5-1-1), который, как было установлено, связывает к антителам, присутствующим в сыворотках нескольких человек, инфицированных не-A, не-B гепатит. Этот клон использовали в качестве зонда для обнаружения более крупного перекрывающегося клона в та же библиотека. Удалось продемонстрировать, что эти последовательности гибридизуются с молекула положительно-смысловой РНК длиной около 10000 нуклеотидов, которая присутствовала в печени инфицированных шимпанзе, но не среди неинфицированных контрольных животных.Никакие гомологичные последовательности не могли быть обнаруженным в геномах шимпанзе или человека. Используя «Ходячая» техника, можно было использовать вновь обнаруженные перекрывающиеся клоны в качестве зондов гибридизации, в свою очередь, для дальнейшего обнаружения вирусспецифические клоны в библиотеке. Таким образом, клоны, покрывающие весь вирусный геном были собраны и определена полная нуклеотидная последовательность.

Диагностика инфекции ВГС

Успешное клонирование частей вирусного генома позволило развить новые диагностические тесты на заражение вирусом.Поскольку исходный антиген был обнаружены антителами в сыворотке инфицированного пациента, это было очевидным кандидат на основу ELISA для обнаружения антител против HCV. Более крупный клон, C100, был собран из ряда перекрывающихся клонов и экспрессирован в дрожжи в качестве слитого белка с использованием последовательностей супероксиддисмутазы человека для облегчить экспрессию, и этот гибридный белок лег в основу первых генерационные тесты на ВГС-инфекцию. Антиген 5-1-1 содержит аминокислоту последовательности из неструктурной, NS4, области генома и C100 содержат последовательности как NS3, так и NS4.

В настоящее время известно, что антитела к C100 обнаруживаются относительно поздно после острая инфекция. Кроме того, ELISA первого поколения были связаны с высокий уровень ложноположительных реакций при применении к популяциям с низкой заболеваемостью, и были дополнительные проблемы с некоторыми ретроспективными исследованиями хранимых сывороток. Следовательно, данные, основанные только на этом тесте, следует интерпретировать с осторожность.

Тесты второго поколения включают антигены из нуклеокапсида и других неструктурные участки генома.Первый (C22) особенно полезен и антитела к корному белку HCV, кажется, появляются относительно рано в инфекционное заболевание. Эти тесты второго поколения подтверждают, что ВГС является основной причиной парентерально передаваемый гепатит ни A, ни B. Регулярное тестирование крови пожертвования сейчас проводятся во многих странах, и показатели распространенности варьируются от 0,2–0,5% в Северной Европе до 1,2–1,5% в Южной Европе и Япония. Большинство людей с антителами имеют в анамнезе парентеральный риск, например: история переливания или введения продуктов крови или внутривенного злоупотребление наркотиками.Доказательств половой или перинатальной передачи ВГС мало. и неясно, каковы естественные пути передачи.

Наличие нуклеотидной последовательности HCV сделало возможным использование полимеразная цепная реакция (ПЦР) как прямой тест на геном вируса. Существуют значительные различия в нуклеотидных последовательностях разных изолятов. HCV, и 5′-некодирующая область, которая, по-видимому, консервативная, является предпочтительной мишенью для ПЦР.

Текущие данные показывают, что около 80% инфекций ВГС прогрессируют до хроничность.Гистологическое исследование биопсии печени при бессимптомном течении Носители ВГС (доноры крови) обнаруживают, что ни у одного из них нет нормальной гистологии и что выше до 70% страдают хроническим активным гепатитом и / или циррозом печени. Является ли вирус цитопатический или есть ли иммунопатологический элемент, остается неясным. Инфекция ВГС также связана с прогрессированием до первичного рака печени. Для например, в Японии, где заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой была увеличивается, несмотря на снижение распространенности HBsAg, поэтому сейчас считается, что гепатит С главный фактор риска.

В репликации генома ВГС или интеграции нет промежуточного звена ДНК. вирусной нуклеиновой кислоты и вирусной патологии могут способствовать онкогенезу через цирроз и регенерация клеток печени. ВГС редко вызывает молниеносный гепатит.

Отличительные свойства HCV

Геном HCV напоминает геном пестивирусов и флавивирусов в том, что он содержит около 10 000 нуклеотидов положительной смысловой РНК, не содержит 3′-полиА. тракт и имеет аналогичную генную организацию.Было предложено, чтобы ВГС быть прототипом третьего рода в семействе Flaviviridae.

Все эти геномы содержат одну большую открытую рамку считывания, которая транслируется с образованием полипротеина (около 3000 аминокислот в случае HCV), из которого вирусные белки получены посттрансляционным расщеплением и другие модификации. Аминокислотная последовательность белка нуклеокапсида кажется высококонсервативным среди различных изолятов HCV. Следующий домен в полипротеин также имеет сигнальную последовательность на карбоксильном конце и может быть обработаны аналогичным образом.Продукт представляет собой гликопротеин, который, вероятно, обнаружен в вирусной оболочке и по-разному обозначается E1 / S или gp35. Третий домен может быть расщеплен протеазой внутри вирусного полипротеина с получением того, что вероятно, является вторым поверхностным гликопротеином, E2 / NS1 или gp70. Эти гликопротеины не были визуализированы in vivo и размеры молекул равны оценено на основе данных последовательностей и исследований экспрессии in vitro . Другие посттрансляционные модификации, включая дальнейшее протеолитическое расщепление, возможны.Эти белки вызывают значительный интерес из-за их потенциальное использование в тестах для прямого обнаружения вирусных белков и для Вакцины против ВГС. Исследования нуклеотидного секвенирования показывают, что оба домена содержат гипервариабельные области. Возможно, это расхождение было вызвано давление антител и что эти области определяют важные иммуногенные эпитопы.

Неструктурная область генома HCV делится на области от NS2 до NS5. У флавивирусов NS3 имеет два функциональных домена, протеаза, которая является участвует в расщеплении неструктурной области полипротеина и геликаза, которая предположительно участвует в репликации РНК.Мотивы в этом области генома HCV имеют гомологию с соответствующими консенсусными последовательностями, предлагая аналогичные функции. NS5 кажется репликазой и содержит Мотив gly-asp-asp, общий для вирусных РНК-зависимых РНК-полимераз ().

Вирус гепатита С состоит из семейства тесно связанных, но тем не менее различных генотипов, насчитывающих в настоящее время 6 генотипов и различных подтипов с различного географического распространения и сложной номенклатуры. C, NS3 и домены NS4 являются наиболее консервативными областями генома, и поэтому эти белки наиболее подходят для использования в качестве захватывающих антигенов для широко реактивные тесты на антитела к HCV.Наблюдаемые различия в последовательностях между группами ВГС предполагают, что взаимодействия вируса с хозяином могут быть разными, что может привести к различиям в патогенности и реакции на противовирусные препараты. терапия. Поэтому важно разработать тесты, ориентированные на группы и вирусы. Степень расхождения, очевидная в белках оболочки вируса, подразумевает отсутствие широкого перекрестно-нейтрализующего ответа антител на заражение вирусами разных групп.

В дополнение к разнообразию последовательностей, наблюдаемому между группами ВГС, существует значительная гетерогенность последовательностей почти всех изолятов ВГС в N-концевая область E2 / NS1, подразумевая, что эта область может находиться под сильным иммунный отбор.Действительно, изменения последовательности в этой области могут происходить во время развитие болезни у отдельных пациентов и может играть важную роль в переходе в хроническую форму.

Разработка вакцины

Проблемы при разработке вакцины включают разнообразие последовательностей между вирусными групп и существенная гетерогенность последовательностей изолятов в N-концевой участок E2 / NS1. Нейтрализующие антитела не идентифицированы, поэтому далеко. Вирус не культивировался in vitro (см.Желтый флавивирус лихорадки, который был культивирован и от которого были получены вакцины готовый). Тем не менее подходы к разработке вакцины могут быть основаны на методы, используемые для разработки вакцин против Флавивирусы и пестивирусы .

Вирусы гепатита GB

Около 30 лет назад была проведена серия исследований передачи вирусного гепатита человека. были инициированы в небольших южноамериканских тамаринах или мартышках, которые были выбраны из-за их очень ограниченного контакта с мужчиной, подразумевая, что они вряд ли быть инфицированным человеческими вирусами.Сыворотка, полученная на третий день желтухи у молодого хирурга (ГБ) с гепатитом, вызванным желтухой в каждой из четырех инокулированных мартышек и были пассированы серийно этим животным. Эти важные наблюдения оставались спорными до тех пор, пока в последнее время современных молекулярных вирусологических методов. Предварительные результаты указывают на идентификацию двух независимых вирусов, GBV-A и GBV-B, в инфекционная плазма тамаринов, инокулированная ГБ.

GBV-A не реплицируется в печени тамаринов, тогда как GBV-B вызывает гепатит.Эксперименты с перекрестным заражением показали, что заражение исходным инфекционный инокулят тамарина обеспечивал защиту от повторного инфицирования GBV-B, но не ГН-А. Третий вирус, GBV-C, был впоследствии выделен из образца человека. который был иммунореактивен с белком GBV-B. РНК GBV-C была обнаружена в нескольких пациенты с клиническим гепатитом, и показано, что они имеют существенную последовательность идентичность GBV-A.

Серия исследований, включая филогенетический анализ геномных последовательностей, показала, что что GBV-A, B и C не являются генотипами вируса гепатита C, и что GBV-A и GBV-C тесно связаны.GBV-A / C и GBV-B и вирусы гепатита C являются члены различных вирусных групп. Организация генов GBV-A, B, и C показывает, что они родственны другим вирусам с положительной цепью РНК. с локальными областями идентичности последовательностей с различными флавивирусами. Три ГБ вирусы и HCV имеют только ограниченную общую идентичность аминокислотной последовательности.

Диагностические реагенты были приготовлены с рекомбинантными антигенами, и ограниченное тестирование проводилась в группах больных, доноров крови и др. частные лица: пациенты с гепатитом не A, B, C, D, E, перенесшие множественные трансфузии пациенты, наркоманы, употребляющие наркотики внутривенно, и другие группы населения с высокой заболеваемостью вирусного гепатита.Предварительные исследования показали наличие антител к каждый из вирусов GB от 3% до 14%. Развитие и доступность специфических диагностических реагентов позволит установить эпидемиологию этих новых идентифицированные вирусы, их патогенное значение для человека, а также их клинические и значение общественного здравоохранения.

Вирусы гепатита — Медицинская микробиология

Общие концепции

Вирусный гепатит стал серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире затронувшие несколько сотен миллионов человек.Вирусный гепатит является причиной значительная заболеваемость и смертность населения, как от острых инфекции и хронические последствия, которые включают, в случае гепатита B, C и D, хронический активный гепатит и цирроз печени. Гепатоцеллюлярная карцинома, которая является одним из десять самых распространенных онкологических заболеваний в мире, тесно связанных с гепатитом B, и по крайней мере, в некоторых регионах мира с вирусом гепатита С.

Вирусы гепатита включают ряд неродственных и часто весьма необычных человеческих вирусов. возбудители.

Вирус гепатита A

Вирус гепатита A (HAV), классифицируемый как гепатовирус, представляет собой небольшой, необолочечный симметричная РНК вируса, который разделяет многие характеристики семейство пикорнавирусов и является причиной инфекционного или эпидемического гепатита передается фекально-оральным путем.

Вирус гепатита В

Вирус гепатита В (HBV), член группы гепаднавирусов, двухцепочечная ДНК вирусы, которые необычно размножаются путем обратной транскрипции. Вирус гепатита В является эндемичным для человеческой популяции и гиперэндемичным во многих частях мира.Описан ряд вариантов этого вируса. Природный вирус гепадны инфекции также встречаются у других млекопитающих, включая сурков, буковую почву. белки и утки.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита С (ВГС) представляет собой оболочечный вирус с одноцепочечной РНК, который появляется быть отдаленно родственными (возможно, в своей эволюции) к флавивирусам, хотя гепатит С не передается членистоногими переносчиками. Несколько генотипов были идентифицированы. Заражение этим недавно идентифицированным вирусом распространено во многих страны.Вирус гепатита С связан с хроническим заболеванием печени, а также с первичным раком печени в некоторых странах.

Вирус гепатита D

Вирус гепатита D (HDV) — необычный одноцепочечный вирус с кольцевой РНК с количество сходств с некоторыми вирусными спутниками растений и вироидами. Этот вирус требует вспомогательных функций вируса гепадны для размножения в гепатоцитах и ​​является важная причина острого и тяжелого хронического поражения печени во многих регионах мир.

Вирус гепатита E

Вирус гепатита E (HEV), причина передачи кишечным путем не-A, не-B гепатит — еще один вирус с одноцепочечной РНК без оболочки, который разделяет многие биофизические и биохимические особенности калицивирусов.Самый похожий геном HEV обнаружен в вирусе растений, вирусе некротической желтой жилки свеклы и есть сходство функциональных доменов с вирусом краснухи. Финал таксономическая классификация еще не согласована.

Вирус гепатита Е — важная причина крупных эпидемий острого гепатита в субконтинент Индии, Центральной и Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, части Африка и другие места. Этот вирус ответственен за высокую смертность (15–20%), во время беременности, особенно во время третьего триместр.

Вирусы гепатита GB

Вирусы гепатита GB (GBV-A, GBV-B и GBV-C). Вирусы гепатита ГБ были клонированы недавно, и предварительная геномная характеристика показывает, что они связаны с другими вирусами с положительной цепью РНК с локальными участками последовательности идентичность с различными флавивирусами. Филогенетический анализ геномных последовательностей показали, что эти вирусы не являются генотипами вируса гепатита С.

Гепатит А

Вспышки желтухи часто описывались на протяжении многих веков, и этот термин инфекционный гепатит был придуман в 1912 году для описания эпидемической формы болезнь.Вирус гепатита А (HAV) распространяется фекально-оральным путем и продолжает распространяться. быть эндемичными во всем мире и гиперэндемичными в районах с низкими стандартами санитария и гигиена. Распространенность антител к HAV снизилась с тех пор, как Вторая мировая война во многих странах, но случаются крупные эпидемии. Например, вспышка гепатита А, связанная с потреблением моллюсков в Шанхае в 1988 г. привели почти к 300 000 случаев.

Инкубационный период гепатита А составляет около четырех недель.Вирус размножается в печень. Относительно большое количество вируса выделяется с фекалиями во время инкубационный период до появления клинических симптомов и кратковременная вирусемия. Тяжесть заболевания варьируется от бессимптомного до безжелтушного или желтушного. гепатит. Вирус не является цитопатическим при выращивании в культуре клеток. Его патогенность in vivo , который включает некроз паренхиматозных клеток и гистиоцитарное перипортальное воспаление может быть опосредовано клеточными иммунными реакциями.К моменту появления симптомов выведение вируса с калом уменьшилось и возможно, прекратились, и титр анти-HAV IgM увеличился. Могут быть обнаружены анти-HAV IgG через одну-две недели и сохраняется годами.

Отличительные свойства

Электронно-микроскопическое исследование концентратов фильтрованных фекальных экстрактов из у пациентов на ранних стадиях инфекции обнаруживается икосаэдр 27 нм частицы, типичные для Picornaviridae (). HAV был отнесен к роду Энтеровирус (как энтеровирус 72) семейства Picornaviridae , на основании его биофизических и биохимических характеристик, в том числе стабильность при низком pH.По всей нуклеотидной последовательности вирусного генома было определено, сравнение с другими последовательностями пикорнавирусов выявило ограниченные гомологичен энтеровирусам, и теперь вирус рассматривается как отдельный род, гепатовирус .

Рисунок 70-1

Частицы вируса гепатита А, обнаруженные в экстрактах фекалий иммуноэлектронная микроскопия. Присутствуют как полные, так и пустые частицы. Вирус от 27 до 29 нм в диаметре. (X 125 000.)

Геном HAV содержит около 7500 нуклеотидов (нт) положительной смысловой РНК, которая полиаденилирован на 3′-конце и имеет присоединенный полипептид (VPg) до конца 5 ′.Одна большая открытая рамка считывания (ORF) занимает больше всего генома и кодирует полипротеин с теоретической молекулярной массой M _r 252,000. Полипротеин HAV обрабатывается для получения структурные (расположены на аминоконцевом конце) и неструктурные вирусные полипептиды. Многие особенности репликации пикорнавирусов имеют были выведены из исследований прототипов энтеровирусов и риновирусов, в конкретный тип полиовируса 1.

Патогенез

Клинические проявления инфекции вирусом гепатита А значительно различаются, от субклинических, безжелтушных и легких заболеваний у детей до полной спектр симптомов желтухи у взрослых.Соотношение безжелтушных и желтушных болезни широко варьируются как в отдельных случаях, так и во время вспышек.

Вирус гепатита А попадает в организм при приеме внутрь и кишечной инфекции. В Затем вирус распространяется, вероятно, с кровотоком в печень, орган-мишень. Во время инкубации в кале обнаруживается большое количество вирусных частиц. период, начинающийся уже через 10–14 дней после заражения и продолжать, как правило, до пикового повышения сывороточных аминотрансфераз. Вирус также обнаруживается в кале на ранней стадии острой фазы болезни, но относительно нечасто после появления клинической желтухи.Интересно, что антитела к персистирующий вирус гепатита А также обнаруживается в конце инкубации. период, примерно совпадающий с началом биохимических проявлений печени повреждать. Антиген гепатита А был локализован с помощью иммунофлуоресценции в цитоплазма гепатоцитов после экспериментальной передачи шимпанзе. В антиген не был обнаружен ни в одной ткани, кроме печени после внутривенная прививка.

Патологические изменения, вызванные гепатитом А, проявляются исключительно в печени.Происходит несколько таких изменений: заметная фокальная активация синусоидальной оболочки. клетки; скопления лимфоцитов и большего количества гистиоцитов в паренхиме, часто замещают гепатоциты, утраченные цитолитическим некрозом, преимущественно в перипортальные области; эпизодический коагуляционный некроз в виде ацидофильного тела; и очаговая дегенерация.

Защита хозяина

Антитела к вирусу гепатита А вырабатываются в конце инкубационного периода. Специфический IgM к гепатиту А обнаруживается в сыворотке крови в течение 1 недели с момента наступления темноты моча, достигающая максимального уровня через 1 неделю и медленно снижающаяся в течение следующей 40–60 дней.Специфические антитела IgG появляются вскоре после того, как IgM обнаруживается, достигая максимального титра через 60–80 дней. Это антитело является защитным и сохраняется в течение многих лет.

Эпидемиология

Возникновение вирусного гепатита А (ранее называвшегося инфекционным или эпидемическим гепатитом) эндемично во всех частях мира, с частыми сообщениями о незначительных и крупных вспышки. Точную частоту трудно оценить из-за высокого доля субклинических инфекций и инфекций без желтухи, различия в эпиднадзоре и разные модели заболеваний.Степень уровень недоучета считается очень высоким.

Инкубационный период гепатита А составляет 3-5 недель, в среднем 28 недель. дней. Субклинические и безжелтушные случаи встречаются часто, хотя болезнь имеет в целом низкий уровень смертности, пациенты могут быть выведены из строя на многие недели. Нет свидетельств прогрессирования хронического поражения печени.

Вирус гепатита А передается фекально-оральным путем, от человека к человеку; и в условиях плохой санитарии и перенаселенности.Общий источник вспышки чаще всего возникают из-за фекального загрязнения воды и пищи, но передача через воду не является основным фактором в поддержании этого инфекция в промышленно развитых сообществах. С другой стороны, многие пищевые о вспышках не сообщалось. Это можно объяснить выпадением большого количества количество вируса в кале во время инкубационного периода болезни в инфицированные обработчики пищевых продуктов; источник вспышки часто можно проследить до сырые продукты или продукты, с которыми брались после приготовления.Хотя гепатит А остается эндемичным и обычным явлением в развитых странах, заражение происходит в основном небольшими группами, часто с несколькими выявленными случаями.

В 1973 году иммунная электронная микроскопия позволила идентифицировать вирусные частицы. в экстрактах кала () во время ранняя острая фаза болезни, дающая долгожданный повод для дальнейшего исследования этой инфекции. Доступность вирусного антигена разрешена, в свою очередь, идентификация специфических антител, разработка серологических тестов на гепатит А и определение восприимчивости к инфекции у человека и нечеловеческие приматы.Человеческий гепатит А был передан определенным видам Показано, что приматы, кроме человека, не содержат гомологичных антител, тем самым обеспечивая модель экспериментального заражения и изначально также источник реагентов.

Рисунок 70-2

Иммунный агрегат вируса гепатита А после добавления выздоравливающая сыворотка с экстрактом фекалий во время острой фазы болезнь X 400000 (из серии Антеи Торнтон и А.Дж. Цукерман).

Наличие специальных серологических тестов на гепатит А сделало возможным изучение заболеваемости и распространения гепатита А в разных странах.Эти исследования показали, что инфекции вирусом гепатита А широко распространены. и эндемичен во всех частях мира, хроническое выделение вируса гепатита А. не возникает, инфекция редко передается при переливании крови, и нет были обнаружены доказательства прогрессирования хронического заболевания печени.

Диагноз

Доступны различные серологические тесты на гепатит А, включая иммунный электронный микроскопия, фиксация комплемента, гемагглютинация иммунной адгезии, радиоиммуноанализ и иммуноферментный анализ.Иммунная гемагглютинация, который широко использовался, умеренно специфичен и чувствителен. Несколько описаны методы радиоиммуноанализа; из них твердофазный тип анализ особенно удобен, очень чувствителен и специфичен. Очень чувствительный широко используются методы иммуноферментного анализа.

У инфицированных добровольцев был выявлен только один серотип вируса гепатита А. экспериментально со штаммом гепатита А МС-1 у пациентов из разных вспышки гепатита в разных географических регионах, а в случайных случаях гепатит А.

Выделение вируса в культуре ткани требует длительной адаптации, а это поэтому не подходит для диагностики.

Контроль и профилактика гепатита А

В районах с высокой распространенностью большинство детей инфицируются в раннем возрасте и т. Д. инфекции обычно протекают бессимптомно. Инфекции, приобретенные в более позднем возрасте, бывают нарастающая клиническая тяжесть. Менее 10% случаев острого гепатита А в у детей до шести лет желтушность увеличивается до 40–50% в возрастной группе 6–14 лет и до 70–80% в возрастной группе Взрослые.

Из 115 551 случая гепатита А в США в период с 1983 по 1987 год только 9% случаев, но более 70% смертельных случаев приходятся на лиц старше 49 лет. поэтому важно защитить тех, кто подвергается риску из-за личного контакта с инфицированных людей или из-за поездки в высокоэндемичные районы. Другие группы к группе риска заражения гепатитом А относятся сотрудники и жители учреждений для умственно отсталые, детские сады, сексуально активные мужчины гомосексуалисты, лица, употребляющие наркотики внутривенно, работники канализации, определенные группы здоровья работники по уходу, такие как студенты-медики, обучающиеся по выбору в странах, где гепатит А распространен, военнослужащие и некоторые низкие социально-экономические группы в определенных настройках сообщества.Пациенты с хроническим заболеванием печени, особенно при посещении эндемичных районов следует пройти иммунизацию против гепатита А. В некоторых в развивающихся странах заболеваемость клиническим гепатитом А растет по мере того, как улучшение социально-экономических условий приводит к инфицированию в более позднем возрасте и стратегии иммунизации еще предстоит разработать и согласовать.

Пассивная защита может быть получена путем введения объединенного нормального человека. иммуноглобулин, содержащий не менее 100 МЕ / мл анти-HAV, вводимый внутримышечно в дозе 2 МЕ / кг массы тела.Постконтактная профилактика при раннем проведении достаточно, может предотвратить или ослабить клиническое заболевание.

Инактивированные вакцины против гепатита А были разработаны за последнее десятилетие и сейчас теперь лицензирован во многих странах. Вирус плохо растет в культуре клеток, но урожайность была улучшена за счет адаптации и достаточна, чтобы допускать градиент очищение. Этот вирус инактивирован формальдегидом и антигеном. адсорбируется на гидроксиде алюминия и вводится внутримышечно. Подготовка безопасен и высокоиммуногенен для человека, и было показано, что он вызывает защитный иммунный ответ у восприимчивых нечеловеческих приматов и во время обширных клинических испытания в человеке.

Были разработаны ослабленные штаммы ВГА, которые потенциально могут быть полезны в качестве вакцина. Такой подход привлекателен, поскольку живые вакцины дешевле вызывают и имеют тенденцию имитировать ответ антител, вызванный естественной инфекцией. Как с вакцинными штаммами полиовирусов аттенуация может быть связана с мутации в 5′-некодирующей области генома, которые влияют на вторичная структура. Есть также свидетельства того, что мутации в области геном, кодирующий неструктурные полипептиды, может быть важным для адаптации к культуре клеток и ослаблению.Однако маркеры ослабления HAV не имеют были идентифицированы. Происходит экскреция с фекалиями, также может произойти возврат к вирулентности. быть проблемой. С другой стороны, есть также опасения, что «Чрезмерно аттенуированные» вирусы могут быть недостаточно иммуногенный.

Гепатит E

Ретроспективное исследование образцов сыворотки от пациентов, вовлеченных в различные эпидемии указан гепатит, связанный с загрязнением водоснабжения человеческими фекалиями что был замешан агент, отличный от HAV (или гепатита B).Эпидемии кишечного Передаваемый гепатит, не связанный с А и В, на Индийском субконтиненте впервые был зарегистрирован в 1980 г., но также были зарегистрированы вспышки, охватившие десятки тысяч случаев. в СССР, Юго-Восточной Азии, Северной Африке, Мексике и ранее в Индии. В средний инкубационный период немного дольше, чем у гепатита А, в среднем шесть недель. Самый высокий уровень приступов обнаружен у молодых людей и высокая смертность. Сообщалось о 20% случаев у женщин во время беременности.

Вирусоподобные частицы были обнаружены в кале инфицированных Иммунная электронная микроскопия с использованием сыворотки выздоравливающих. Однако такие исследования часто оказывается безрезультатным, и большая часть выделяемого вируса может быть деградирует при прохождении через кишечник. Частицы имеют средний диаметр 32–34 нм. Исследования перекрестных реакций между сывороткой и вирусом в кале связанных с множеством эпидемий в нескольких разных странах, предполагает, что вовлечен единственный серотип вируса.

Исследования вируса гепатита Е (HEV) продолжились после передачи восприимчивые нечеловеческие приматы. HEV был впервые передан макакам cynomolgus и ряд других видов обезьян, в том числе шимпанзе, также были зараженный. Были предприняты попытки амплифицировать вирус путем репликации в культуре клеток. неудачный.

Вирус гепатита Е был клонирован в 1991 году, и вся последовательность 7,5 т.п.н. известна. В организация генома отличается от Picornaviridae и неструктурные и структурные полипептиды кодируются соответственно в 5 ‘и 3’ концы.HEV напоминает калицивирусы по размеру и организация его генома, а также размер и морфология вириона.

Секвенирование генома HEV позволило разработать ряд специфических диагностические тесты. Например, РНК HEV была обнаружена с помощью полимеразной цепи реакция (ПЦР) в образцах фекалий, полученных во время недавней эпидемии в Канпуре (Северный Индия). Иммуноабсорбирующий ферментный анализ, который выявляет как IgG, так и IgM анти-HEV, был разработан с использованием рекомбинантного гибридного белка HEV-глутатион-S-трансфераза. и используется для выявления антител в спорадических случаях не-А, передаваемых кишечным путем, гепатит не-B у детей в Египте.

Предварительный, но значительный прогресс был достигнут в разработке вакцина против гепатита Е с использованием слитого белка trpE-C2. В ограниченных экспериментах 3 доз слитого белка, который представляет собой карбоксильные две трети предполагаемый капсидный белок, предотвратил развитие биохимических свидетельств гепатит после заражения вирусом дикого типа.

Гепатит В

Вирус гепатита В первоначально был признан агентом, ответственным за «Сывороточный гепатит», наиболее частая форма парентерального передаваемый вирусный гепатит и важная причина острой и хронической инфекции печени.Инкубационный период гепатита B варьируется в диапазоне от 1 до 6 месяцев. Клинические признаки острой инфекции напоминают клинические признаки других вирусных инфекций. гепатиты. Острый гепатит B часто протекает безжелудочно и бессимптомно, хотя может возникнуть тяжелое заболевание с желтухой, а иногда и острая печеночная недостаточность. развивать.

Отличительные свойства

Вирус сохраняется у 5-10% иммунокомпетентных взрослых и у 90% младенцев, инфицированных перинатально. Стойкое носительство гепатита В, определяемое по наличие поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) в сыворотке более шесть месяцев, по оценкам, затронули около 350 миллионов человек во всем мире.Патология опосредована ответами клеточного иммунного ответа хозяин инфицированных гепатоцитов. Продолжающаяся длительная репликация вируса может приводят к прогрессированию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

В первой фазе хронической репликации вируса продолжается в печени, и репликативные промежуточные продукты вирусного генома могут быть обнаружены в экстрагированной ДНК из биопсии печени. Маркеры репликации вируса в сыворотке включают ДНК HBV, Белки S1 (HBsAg) и растворимый антиген, гепатит B e антиген (HBeAg), который секретируется инфицированными гепатоцитами.У инфицированных в в очень молодом возрасте эта фаза может сохраняться на всю жизнь, но, как правило, вирус уровни со временем снижаются. В конце концов, у большинства людей появляется иммунитет. клиренс инфицированных гепатоцитов, связанный с сероконверсией HBeAg в анти-HBe.

В период репликации вирусный геном может интегрироваться в хромосомная ДНК некоторых гепатоцитов, и эти клетки могут сохраняться и разрастаться клонально. Сероконверсия к анти-HBs редко сопровождается клиренсом вируса. репликации, но чаще HBsAg сохраняется во время второй фазы хронический характер в результате экспрессии интегрированной вирусной ДНК.

Структура вируса

Вирион гепатита B представляет собой частицу размером 42 нм, содержащую электронно-плотное ядро (нуклеокапсид) диаметром 27 нм, окруженный внешней оболочкой поверхности белок (HBsAg), встроенный в мембранный липид, полученный из клетки-хозяина (). Поверхностный антиген в избытке продуцируется инфицированными гепатоцитами и секретируется в виде Частицы размером 22 нм и трубчатые структуры того же диаметра (первоначально называемые как австралийский антиген).

Рисунок 70-3

Электронная микрофотография сыворотки, содержащей вирус гепатита В, после отрицательное окрашивание.На этом изображении три морфологические формы смешаны. фотография: мелкие плеоморфные сферические частицы размером от 20 до 22 нм в диаметр; тубларовые формы; 42 нм с двойной оболочкой (подробнее …)

Частицы размером 22 нм состоят из основного поверхностного белка в обоих негликозилированная (p 24) и гликозилированная (gp 27) форма примерно эквимолярная количества, вместе с меньшим компонентом так называемых средних белков (gp 33 и gp 36), которые содержат домен пре-S2, гликозилированную аминокислоту из 55 N-терминальное расширение.Поверхность вириона имеет похожий состав, но также содержит большие поверхностные белки (p 39 и gp 42), которые включают оба области pre-S1 и pre-S2. Эти большие поверхностные белки не обнаруживаются в Сферические частицы размером 22 нм (но могут присутствовать в трубчатых формах в очень высокой люди с виремией), и их обнаружение в сыворотке коррелирует с виремией. В домен, который связывается со специфическим рецептором HBV на гепатоците, как полагают, проживают в регионе pre-S1.

Нуклеокапсид вириона состоит из вирусного генома, окруженного основной антиген (HBcAg).Геном, который составляет примерно 3,2 килобаз в длины, имеет необычную структуру и состоит из двух линейных цепей ДНК удерживаются в круговой конфигурации за счет спаривания оснований на 5′-концах. Один цепей является неполным, а 3′-конец связан с ДНК молекула полимеразы, которая способна завершить эту цепочку при поставке с дезоксинуклеозидтрифосфаты.

Организация генома HBV

Клонированы геномы более десятка изолятов вируса гепатита B и определены полные нуклеотидные последовательности.Анализ кодировки потенциал генома выявляет четыре открытые рамки считывания (ORF), которые сохраняется между всеми этими изолятами.

Первая ORF кодирует различные формы поверхностного белка и содержит три кодоны метионина в рамке считывания, которые используются для инициации трансляции. А второй промотор расположен выше инициирующего кодона пре-S1. Это направляет синтез мРНК 2,4 т.п.н., которая совпадает с другой поверхностью сообщений и транслируется с образованием больших (пре-S1) поверхностных белков.

Ядро открытой рамки считывания также имеет два синфазных инициирующих кодона. В «Прекоровая» область высококонсервативна, обладает свойствами сигнальная последовательность и отвечает за секрецию HBeAg.

Третья ORF, самая большая и перекрывающая остальные три, кодирует вирусная полимераза. Этот белок, по-видимому, является еще одним продуктом трансляции РНК размером 3,5 т.п.н. и синтезируется, по-видимому, после внутренней инициации рибосома.

Полагают, что аминоконцевой домен является праймером белка для минус-цепи. синтез.Затем идет спейсерная область, за которой следует (зависимая от РНК и ДНК) ДНК-полимераза.

Четвертая ORF была обозначена «x», потому что функция ее небольшой генный продукт не был известен. Однако теперь «х» продемонстрировано, что является транскрипционным трансактиватором ().

Рисунок 70-4

Структура и геномная организация вируса гепатита В.

Защита хозяина

Антитела и клеточно-опосредованные иммунные ответы на различные типы антигенов индуцируется во время инфекции.Однако они не всегда кажутся защитными. и, в некоторых случаях, может вызывать аутоиммунные явления, которые способствуют патогенез заболевания. Иммунный ответ на заражение вирусом гепатита В направлен как минимум на три антигена: поверхностный антиген гепатита B, ядро антиген и е-антиген. Мнение о том, что гепатит В оказывает разрушительное действие на гепатоциты путем прямых цитопатических изменений несовместимо с постоянством большого количества поверхностного антигена в клетках печени многих практически здоровых лица-перевозчики.Дополнительные данные свидетельствуют о том, что патогенез Поражение печени при инфекции гепатита В связано с иммунной ответ хозяина.

Поверхностный антиген появляется в сыворотке крови большинства пациентов во время инкубации. период за 2-8 недель до биохимических признаков повреждения или начала поражения печени. желтухи. Антиген сохраняется во время острого заболевания и обычно выводится из организма. из кровообращения во время выздоровления. Следующим в обращении появится активность вирус-ассоциированной ДНК-полимеразы, которая коррелирует во времени с повреждение клеток печени, на что указывают повышенные сывороточные трансаминазы.В активность полимеразы сохраняется в течение нескольких дней или недель в острых случаях и в течение месяцев или лет у некоторых стойких перевозчиков. Антитело к коровому антигену обнаруживается в сыворотка через 2–10 недель после появления поверхностного антигена, и это часто обнаруживается в течение многих лет после выздоровления. Титр ядра антитела похоже, коррелирует с количеством и продолжительностью репликации вируса. Ну наконец то, появляется антитело к компоненту поверхностного антигена.

В инкубационный период и в острую фазу болезни поверхностные Комплексы антиген-антитело могут быть обнаружены в сыворотке крови некоторых пациентов.Иммунная комплексы были обнаружены с помощью электронной микроскопии в сыворотках всех пациентов. с фульминантным гепатитом, но редко наблюдаются при фульминантном гепатите. инфекционное заболевание. Иммунные комплексы также важны в патогенезе других синдромы заболеваний, характеризующиеся тяжелым поражением сосудов (например, узелковый полиартериит, некоторые формы хронических гломеруло-нефритов и инфантильные папулезный акродерматит).

Иммунные комплексы были идентифицированы у различных пропорций пациентов с практически все признанные хронические последствия острого гепатита.Депозиты такие иммунные комплексы также были продемонстрированы в цитоплазме и плазме мембраны гепатоцитов и на ядрах или внутри них; почему только небольшая часть у пациентов с циркулирующими комплексами развивается васкулит или полиартериит, однако не ясно. Возможно, комплексы являются критическими патогенными факторами только в том случае, если они имеют определенный размер и определенное соотношение антиген-антитело.

Известно, что клеточный иммунный ответ особенно важен для определения клиника и течение вирусных инфекций.Возникновение клеточный иммунитет к антигенам гепатита B был продемонстрирован в большинстве пациенты в острой фазе гепатита В и в значительной части пациентов с поверхностно-антиген-положительным хроническим активным гепатитом, но не в бессимптомные стойкие носители гепатита В. Эти наблюдения предполагают, что клеточный иммунитет может иметь важное значение для прекращения инфекции и, при определенные обстоятельства, способствующие иммуноопосредованному повреждению печени и генез аутоиммунитета.Кроме того, данные свидетельствуют о том, что прогрессирующее повреждение печени может быть результатом аутоиммунной реакции, направленной против мембраны гепатоцита антигены, инициированные во многих случаях инфицированием вирусом гепатита В. Несмотря на то что экзогенный интерферон может быть эффективным при лечении некоторых пациентов с хроническим гепатита, эндогенная продукция интерферона во время естественная инфекция. Больше исследований для определения роли интерферона нужный.

Эпидемиология

Хотя различные жидкости организма (кровь, слюна, менструальные и вагинальные выделения, серозный экссудат, семенная жидкость и грудное молоко) вовлечены в распространение инфекции, заразность, по-видимому, особенно связана с кровью.В Таким образом, эпидемиологическая предрасположенность этой инфекции очень велика. Они включают заражение через ненадлежащим образом стерилизованные шприцы и инструменты, передача через переливание непроверенной крови и продуктов крови при тесном контакте и половым путем контакт. Антенатальная (редко) и перинатальная (часто) передача гепатита B может передаваться от матери к ребенку; в некоторых частях мира (Юго-Восточная Азия и Япония), перинатальная передача очень распространена.

Таблица 70-1

Распространенность гепатита В в различных регионах.

Диагностика

Прямая демонстрация вируса в образцах сыворотки возможна путем визуализации вирусные частицы с помощью электронной микроскопии, путем обнаружения вирус-ассоциированной ДНК полимераза и анализ вирусной ДНК.

Все эти прямые методы непрактичны при общей диагностике. лабораторные условия, и поэтому конкретные диагнозы должны полагаться на серологические тесты ().

Таблица 70-2

Интерпретация результатов серологических тестов на гепатит B.

Поверхностный антиген гепатита B впервые появляется на поздних стадиях инкубационный период и легко обнаруживается радиоиммуноанализом или ферментом иммуноанализ. Антиген сохраняется в острой фазе заболевания и резко уменьшается, когда становится обнаруживаемым антитело к поверхностному антигену. Антитела класса IgM к коровому антигену обнаруживаются в сыворотке после появление клинических симптомов и постепенно уменьшается после выздоровления. Его сохранение высокого титра предполагает продолжение инфекции.Центральное антитело класса IgG сохраняется в течение многих лет и свидетельствует о прошлом инфекционное заболевание.

Защита от гепатита B

Обнаружение вариации эпитопов, представленных на поверхности вирионы и субвирусные частицы идентифицировали несколько подтипов HBV, которые различаются в их географическом распространении. Все изоляты вируса имеют общий эпитоп, a , который является доменом основного поверхностного белка который, как полагают, выступает в виде двойной петли из поверхности частицы.Две другие пары взаимоисключающих антигенных детерминант, d или y и w или r , также являются присутствуют на главном поверхностном белке. Эти вариации коррелировали с единичные нуклеотидные изменения в поверхностной ORF, которые приводят к изменению одиночных аминокислоты в белке. Различают четыре основных подтипа HBV: ADW , ADR , AYW и айр . Подтип adw преобладает в северных регионах. Европа, Америка и Австралазия, а также находится в Африке и Азии.Подтип ayw встречается в Средиземноморском регионе, на востоке страны. Европа, северная и западная Африка, Ближний Восток и Индийский субконтинент. На Дальнем Востоке преобладает адр . Но реже айр изредка можно встретить в Японии и Папуа-Новом Гвинея.

Основная реакция реципиентов вакцины против гепатита В эпитоп с последующей защитой от всех подтипов вируса. Вакцины первого поколения были приготовлены из 22 нм частиц HBsAg. очищен от донорской плазмы от хронических носителей.Эти препараты безопасны и иммуногенны, но в некоторых странах были заменены рекомбинантными вакцины, полученные путем экспрессии HBsAg в дрожжевых клетках. Выражение плазмида содержит только 3′-часть ORF поверхности HBV и только продуцируется основной поверхностный белок без пре-S эпитопов. Вакцина содержащие пре-S2 и пре-S1, а также основные поверхностные белки, экспрессируемые технологии рекомбинантной ДНК, проходят клинические испытания.

Во многих регионах мира с высокой распространенностью носительства HBsAg, таких как В Китае и Юго-Восточной Азии преобладающий путь передачи — перинатальный.Хотя HBV обычно не проникает через плаценту, младенцы от виремических матерей имеют очень высокий риск заражения во время родов. Администрация курс вакцины с первой дозой сразу после рождения эффективен при предотвращение передачи от HBeAg-положительной матери примерно в 70% случаев случаев, и этот показатель защитной эффективности может быть увеличен до более чем 90%, если вакцина сопровождается одновременным введением гепатита В иммунный глобулин (HBIG).

Иммунизация против гепатита В в настоящее время признана приоритетной задачей в профилактическая медицина во всех странах и стратегии иммунизации пересмотренная и всеобщая вакцинация младенцев и подростков находится под исследование как возможная стратегия контроля передачи этого инфекционное заболевание.Около 30 стран, включая США, теперь предлагают гепатит В вакцина всем детям.

Однако иммунизация против гепатита В в настоящее время рекомендуется в ряде стран с низкой распространенностью гепатита B только в группы, которые находятся в повышенный риск заражения этой инфекцией. Эти группы включают отдельных лиц требующие повторных переливаний крови или продуктов крови, длительное пребывание в стационаре лечение, пациенты, которым требуется частое проникновение в ткани или требуется повторное доступ к кровообращению, пациенты с естественным или приобретенным иммунодефицитом и пациенты со злокачественными заболеваниями.Вирусный гепатит — профессиональная опасность среди медицинского персонала и сотрудников учреждений психического умственно отсталые и находящиеся в некоторых полузакрытых учреждениях. Высокий уровень заражения с гепатитом B встречаются у лиц, злоупотребляющих наркотиками внутривенно, сексуально активных мужчин гомосексуалисты и проститутки. Лица, работающие в высокоэндемичных районах, тем не менее, при повышенном риске инфекций и должны пройти иммунизацию. Молодой младенцы, дети и уязвимые люди (включая путешественников), проживающие в определенные тропические и субтропические районы, в которых существуют социально-экономические условия бедны и распространенность гепатита B высока, также следует иммунизированный.

Мутанты, ускользающие от антител к гепатиту В

Продукция антител к групповой антигенной детерминанте a обеспечивает перекрестную защиту от всех подтипов, как было продемонстрировано вызов со вторым подтипом вируса после восстановления после первоначального экспериментальное заражение. Эпитоп а расположен в регионе аминокислот 124–148 основного поверхностного белка и, по-видимому, имеют двупетлевое строение. Моноклональное антитело, распознающее область внутри этого эпитоп способен нейтрализовать инфекционность вируса гепатита B для шимпанзе и конкурентное ингибирование анализы с использованием одного и того же моноклонального антитела демонстрируют, что эквивалентные антитела присутствуют в сыворотках субъектов, иммунизированных плазменными или рекомбинантная вакцина против гепатита В.

При исследовании иммуногенности и эффективности вакцин против гепатита В в Италия, ряд людей, которые, по-видимому, успешно установили иммунитет. ответ и стать положительными по отношению к поверхностным антителам (anti-HBs), позже стали инфицированы HBV.

Эти случаи характеризовались сосуществованием не входящих в комплекс анти-HBs и HBsAg, а у 32 из 44 вакцинированных были другие маркеры гепатита. B. инфекция. Кроме того, анализ антигена с использованием моноклональных антител предположил, что эпитоп a либо отсутствует, либо замаскирован антитело.Последующий анализ последовательности вируса в одном из этих случаев выявили мутацию в нуклеотидной последовательности, кодирующей a эпитоп, следствием которого стала замена аргинина на глицин при положение аминокислоты 145.

В настоящее время имеются убедительные доказательства широкого географического распространения точечная мутация вируса гепатита В с гуанозина на аденозин в положении 587, в результате аминокислотной замены в положении 145 от глицина до аргинина в детерминанте высокоантигенной группы a поверхности антиген.Эта стабильная мутация была обнаружена в вирусных изолятах от детей. несколько лет спустя, и он был описан в Италии, Сингапуре, Японии и Бруней, и от реципиентов трансплантата печени с гепатитом B в США, Германия и Великобритания, которые лечились от конкретного гепатита B иммуноглобулин или гуманизированное моноклональное антитело против гепатита B.

Область, в которой происходит эта мутация, является важным вирусным эпитопом, для которого индуцированное вакциной нейтрализующее антитело связывается, как обсуждалось выше, и мутант вирус не нейтрализуется антителами с этой специфичностью.Он может воспроизводиться как компетентный вирус, подразумевая, что замена аминокислоты не изменяет прикрепление вируса к клетке печени.

Варианты HBV с измененной антигенностью белка оболочки показывают, что HBV не так антигенно уникален, как считалось ранее, и этот гуморальный побег может произойти мутация in vivo . Есть две причины для беспокойства: Неспособность обнаружить HBsAg может привести к передаче через донорскую кровь или органов, а ВГВ может инфицировать людей с положительным анти-HBs после иммунизация.Вариант второй петли на детерминант кажется особенно важным. Мутанты, варианты, измененные генотипы, и необычные штаммы сейчас ищут во многих лабораториях.

Прекор-мутанты HBV

Нуклеотидная последовательность генома штамма HBV, клонированного из сыворотки сообщалось о естественно инфицированном шимпанзе. Удивительной особенностью была точечная мутация в предпоследнем кодоне прекоровой области, которая изменила кодона триптофана (TGG) к янтарному кодону терминации (TAG).Нуклеотид последовательность предкорового участка HBV из ряда анти-HBe-позитивных греческих Пациенты были исследованы путем прямого секвенирования ПЦР-амплифицированной ДНК HBV из сыворотки. Идентичная мутация предпоследнего кодона прекоровой области в a кодон терминации был обнаружен у семи из восьми анти-HBe-положительных пациентов, которые были положительными на ДНК HBV в сыворотке при гибридизации. В большинстве случаев дополнительная мутация в исходном кодоне. Подобные варианты были найдены амплификация ДНК HBV из сыворотки анти-HBe-положительных пациентов в Италии и Греция.Эти варианты не ограничиваются Средиземноморским регионом. Одинаковый бессмысленная мутация (без второй мутации в соседнем кодоне) была наблюдается у пациентов из Японии и других стран, наряду с более редкими примерами дефектные области прекоры, вызванные сдвигом рамки или потерей кодона инициации для области предкоры.

Во многих случаях у пациентов с тяжелым хроническое заболевание печени и кто, возможно, не ответил на терапию интерферон.Это наблюдение поднимает вопрос о том, больше ли они патогенный, чем вирус дикого типа.

HBV и гепатоцеллюлярная карцинома

Когда тесты на HBsAg стали широко доступны, регионы мира, где хроническое носительство часто совпадает с высока распространенность первичного рака печени. Кроме того, в этих областях Пациенты с опухолью почти всегда серопозитивны по HBsAg. Перспектива исследование, проведенное на Тайване, показало, что 184 случая гепатоцеллюлярной карциномы произошли в 3454 носителя HBsAg на момент начала исследования, но возникло только 10 таких опухолей. у 19 253 контрольных мужчин с отрицательным результатом на HBsAg.

Саузерн-гибридизация опухолевой ДНК дает доказательства хромосомной интеграции вирусные последовательности по крайней мере в 80% ГЦК от носителей HBsAg. Здесь нет сходство в схеме интеграции между разными опухолями и вариабельность видно как на сайте (ах) интеграции, так и в количестве копий или частичных копии вирусного генома. Последовательный анализ интегрантов показывает прямое повторы в вирусном геноме часто лежат близко к стыкам вирус / клетка, предполагая, что последовательности на концах вирусного генома могут участвовать в рекомбинация с ДНК хозяина.Интеграция, по-видимому, связана с микроделецией хозяина. последовательности, а также перестройки и делеции части вирусного генома также могут происходить. Когда присутствует интактный поверхностный ген, опухолевые клетки могут продуцировать и секретируют HBsAg в виде частиц размером 22 нм. Продукция HBcAg опухолями составляет редко, однако, и основная ORF часто бывает неполной, а модификации, такие как метилирование также может модулировать его экспрессию. Цитотоксические Т-клетки, направленные против продукты основных генов на поверхности гепатоцитов, по-видимому, являются основным механизмом удаление инфицированных клеток из печени и клеток со встроенной вирусной ДНК которые способны экспрессировать эти белки, также могут быть лизированы.Таким образом, там может быть иммунный отбор клеток с интегрированной вирусной ДНК, которые неспособны экспрессии HBcAg.

Механизмы онкогенеза HBV остаются невыясненными. HBV может действовать неспецифично. за счет стимуляции активной регенерации и цирроза, который может быть связан с длительная хронизация. Однако опухоли, ассоциированные с HBV, иногда возникают в отсутствие цирроза печени, и такие гипотезы не объясняют частое обнаружение интегрированная вирусная ДНК в опухолях. В редких случаях вирусный геном был обнаружено, что они интегрированы в клеточные гены, такие как циклин А и ретиноевую кислоту. рецептор.Транслокации и другие хромосомные перестройки также были наблюдаемый. Хотя инсерционный мутагенез HBV остается привлекательным гипотезы, объясняющей его онкогенность, недостаточно поддерживающих свидетельство. Как и многие другие виды рака, развитие гепатоцеллюлярной карциномы вероятно, будет многофакторным процессом. Клональная экспансия клеток с интегрированная вирусная ДНК кажется ранней стадией в этом процессе, и такие клоны может накапливаться в печени в течение периода активной репликации вируса.В регионах с высокой распространенностью первичного рака печени вирусная инфекция обычно происходит в раннем возрасте, и репликация вируса может продолжаться, хотя пик заболеваемости опухолью наступает через много лет после первоначального инфицирования.

Гепатит D

Дельта-гепатит был впервые обнаружен после обнаружения нового белка, дельта антиген (HDAg), путем иммунофлуоресцентного окрашивания в ядрах гепатоцитов из пациенты с хроническим активным гепатитом B.

В настоящее время известно, что вирус гепатита дельта (HDV) требует вспомогательной функции HBV для своего коробка передач.HDV покрыт HBsAg, который необходим для высвобождения из организма хозяина. гепатоцита и для входа в следующий раунд инфекции.

Известны две формы инфекции дельта-гепатита. В первом случае восприимчивый человек имеет коинфекцию HBV и HDV, что часто приводит к более тяжелой форме острый гепатит, вызванный HBV. Вакцинация против HBV также предотвращает коинфекцию. Во втором случае человек, хронически инфицированный HBV, становится суперинфицированным. с HDV. Это может вызвать второй эпизод клинического гепатита и ускорить течение хронического заболевания печени или вызвать явное заболевание при бессимптомном течении HBsAg перевозчики.Сам по себе HDV, по-видимому, является цитопатическим, а HDAg может быть непосредственно цитотоксическим.

Дельта-гепатит распространен в некоторых регионах мира с высокой распространенностью ВГВ. инфекции, особенно в Средиземноморском регионе, некоторых частях Восточной Европы, Ближний Восток, Африка и Южная Америка. Было подсчитано, что 5% HBsAg носители во всем мире (около 15 миллионов человек) инфицированы HDV. В областях низкой распространенности ВГВ, тем, кто подвержен риску гепатита В, особенно внутривенно наркоманы также подвержены риску инфицирования HDV.

Отличительные свойства HDV

Частица HDV имеет диаметр примерно 36 нм и состоит из генома РНК. связанный с HDAg, окруженный оболочкой из HBsAg. Геном HDV — это замкнутая кольцевая молекула РНК из 1679 нуклеотидов, похожая на молекулу сателлитные вироиды и вирусоиды растений и, похоже, реплицируются аналогичным образом хозяйской РНК-полимеразой II с автокаталитическим расщеплением и циркуляризацией геномы потомков через реакции транс -этерификации (активность рибосом).Консенсусные последовательности вироидов, которые считаются участвующие в этих процессах также законсервированы у HDV. В отличие от растительных вироидов, HDV кодирует белок HDAg.

Это кодируется в открытой рамке считывания в антигеномной РНК, но четыре других открытые рамки считывания, которые также присутствуют в геноме, не кажутся используется. Антиген, содержащий сигнал ядерной локализации, был первоначально обнаруживается в ядрах инфицированных гепатоцитов и может быть обнаружен в сыворотка только после удаления внешней оболочки вируса с моющее средство.

Гепатит С

Исследования передачи у шимпанзе установили, что основным возбудителем парентерального приобретенный гепатит не-A, не-B, вероятно, будет вирусом с оболочкой размером от 30 до 60 нм в диаметре. Эти исследования позволили получить пул плазмы, содержащий относительно высокий титр агента. Чтобы клонировать геном, вирус был гранулированный из плазмы. Потому что неизвестно, был ли геном ДНК или РНК, стадия денатурации была включена до синтеза комплементарной ДНК, поэтому что ДНК или РНК могут служить шаблоном.Полученная кДНК затем была вставлен в вектор экспрессии бактериофага лямбда gt 11 и библиотеки был проведен скрининг с использованием сыворотки пациента с хроническим гепатитом не A, не B. Этот подход привел к обнаружению клона (обозначенного 5-1-1), который, как было установлено, связывает к антителам, присутствующим в сыворотках нескольких человек, инфицированных не-A, не-B гепатит. Этот клон использовали в качестве зонда для обнаружения более крупного перекрывающегося клона в та же библиотека. Удалось продемонстрировать, что эти последовательности гибридизуются с молекула положительно-смысловой РНК длиной около 10000 нуклеотидов, которая присутствовала в печени инфицированных шимпанзе, но не среди неинфицированных контрольных животных.Никакие гомологичные последовательности не могли быть обнаруженным в геномах шимпанзе или человека. Используя «Ходячая» техника, можно было использовать вновь обнаруженные перекрывающиеся клоны в качестве зондов гибридизации, в свою очередь, для дальнейшего обнаружения вирусспецифические клоны в библиотеке. Таким образом, клоны, покрывающие весь вирусный геном были собраны и определена полная нуклеотидная последовательность.

Диагностика инфекции ВГС

Успешное клонирование частей вирусного генома позволило развить новые диагностические тесты на заражение вирусом.Поскольку исходный антиген был обнаружены антителами в сыворотке инфицированного пациента, это было очевидным кандидат на основу ELISA для обнаружения антител против HCV. Более крупный клон, C100, был собран из ряда перекрывающихся клонов и экспрессирован в дрожжи в качестве слитого белка с использованием последовательностей супероксиддисмутазы человека для облегчить экспрессию, и этот гибридный белок лег в основу первых генерационные тесты на ВГС-инфекцию. Антиген 5-1-1 содержит аминокислоту последовательности из неструктурной, NS4, области генома и C100 содержат последовательности как NS3, так и NS4.

В настоящее время известно, что антитела к C100 обнаруживаются относительно поздно после острая инфекция. Кроме того, ELISA первого поколения были связаны с высокий уровень ложноположительных реакций при применении к популяциям с низкой заболеваемостью, и были дополнительные проблемы с некоторыми ретроспективными исследованиями хранимых сывороток. Следовательно, данные, основанные только на этом тесте, следует интерпретировать с осторожность.

Тесты второго поколения включают антигены из нуклеокапсида и других неструктурные участки генома.Первый (C22) особенно полезен и антитела к корному белку HCV, кажется, появляются относительно рано в инфекционное заболевание. Эти тесты второго поколения подтверждают, что ВГС является основной причиной парентерально передаваемый гепатит ни A, ни B. Регулярное тестирование крови пожертвования сейчас проводятся во многих странах, и показатели распространенности варьируются от 0,2–0,5% в Северной Европе до 1,2–1,5% в Южной Европе и Япония. Большинство людей с антителами имеют в анамнезе парентеральный риск, например: история переливания или введения продуктов крови или внутривенного злоупотребление наркотиками.Доказательств половой или перинатальной передачи ВГС мало. и неясно, каковы естественные пути передачи.

Наличие нуклеотидной последовательности HCV сделало возможным использование полимеразная цепная реакция (ПЦР) как прямой тест на геном вируса. Существуют значительные различия в нуклеотидных последовательностях разных изолятов. HCV, и 5′-некодирующая область, которая, по-видимому, консервативная, является предпочтительной мишенью для ПЦР.

Текущие данные показывают, что около 80% инфекций ВГС прогрессируют до хроничность.Гистологическое исследование биопсии печени при бессимптомном течении Носители ВГС (доноры крови) обнаруживают, что ни у одного из них нет нормальной гистологии и что выше до 70% страдают хроническим активным гепатитом и / или циррозом печени. Является ли вирус цитопатический или есть ли иммунопатологический элемент, остается неясным. Инфекция ВГС также связана с прогрессированием до первичного рака печени. Для например, в Японии, где заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой была увеличивается, несмотря на снижение распространенности HBsAg, поэтому сейчас считается, что гепатит С главный фактор риска.

В репликации генома ВГС или интеграции нет промежуточного звена ДНК. вирусной нуклеиновой кислоты и вирусной патологии могут способствовать онкогенезу через цирроз и регенерация клеток печени. ВГС редко вызывает молниеносный гепатит.

Отличительные свойства HCV

Геном HCV напоминает геном пестивирусов и флавивирусов в том, что он содержит около 10 000 нуклеотидов положительной смысловой РНК, не содержит 3′-полиА. тракт и имеет аналогичную генную организацию.Было предложено, чтобы ВГС быть прототипом третьего рода в семействе Flaviviridae.

Все эти геномы содержат одну большую открытую рамку считывания, которая транслируется с образованием полипротеина (около 3000 аминокислот в случае HCV), из которого вирусные белки получены посттрансляционным расщеплением и другие модификации. Аминокислотная последовательность белка нуклеокапсида кажется высококонсервативным среди различных изолятов HCV. Следующий домен в полипротеин также имеет сигнальную последовательность на карбоксильном конце и может быть обработаны аналогичным образом.Продукт представляет собой гликопротеин, который, вероятно, обнаружен в вирусной оболочке и по-разному обозначается E1 / S или gp35. Третий домен может быть расщеплен протеазой внутри вирусного полипротеина с получением того, что вероятно, является вторым поверхностным гликопротеином, E2 / NS1 или gp70. Эти гликопротеины не были визуализированы in vivo и размеры молекул равны оценено на основе данных последовательностей и исследований экспрессии in vitro . Другие посттрансляционные модификации, включая дальнейшее протеолитическое расщепление, возможны.Эти белки вызывают значительный интерес из-за их потенциальное использование в тестах для прямого обнаружения вирусных белков и для Вакцины против ВГС. Исследования нуклеотидного секвенирования показывают, что оба домена содержат гипервариабельные области. Возможно, это расхождение было вызвано давление антител и что эти области определяют важные иммуногенные эпитопы.

Неструктурная область генома HCV делится на области от NS2 до NS5. У флавивирусов NS3 имеет два функциональных домена, протеаза, которая является участвует в расщеплении неструктурной области полипротеина и геликаза, которая предположительно участвует в репликации РНК.Мотивы в этом области генома HCV имеют гомологию с соответствующими консенсусными последовательностями, предлагая аналогичные функции. NS5 кажется репликазой и содержит Мотив gly-asp-asp, общий для вирусных РНК-зависимых РНК-полимераз ().

Вирус гепатита С состоит из семейства тесно связанных, но тем не менее различных генотипов, насчитывающих в настоящее время 6 генотипов и различных подтипов с различного географического распространения и сложной номенклатуры. C, NS3 и домены NS4 являются наиболее консервативными областями генома, и поэтому эти белки наиболее подходят для использования в качестве захватывающих антигенов для широко реактивные тесты на антитела к HCV.Наблюдаемые различия в последовательностях между группами ВГС предполагают, что взаимодействия вируса с хозяином могут быть разными, что может привести к различиям в патогенности и реакции на противовирусные препараты. терапия. Поэтому важно разработать тесты, ориентированные на группы и вирусы. Степень расхождения, очевидная в белках оболочки вируса, подразумевает отсутствие широкого перекрестно-нейтрализующего ответа антител на заражение вирусами разных групп.

В дополнение к разнообразию последовательностей, наблюдаемому между группами ВГС, существует значительная гетерогенность последовательностей почти всех изолятов ВГС в N-концевая область E2 / NS1, подразумевая, что эта область может находиться под сильным иммунный отбор.Действительно, изменения последовательности в этой области могут происходить во время развитие болезни у отдельных пациентов и может играть важную роль в переходе в хроническую форму.

Разработка вакцины

Проблемы при разработке вакцины включают разнообразие последовательностей между вирусными групп и существенная гетерогенность последовательностей изолятов в N-концевой участок E2 / NS1. Нейтрализующие антитела не идентифицированы, поэтому далеко. Вирус не культивировался in vitro (см.Желтый флавивирус лихорадки, который был культивирован и от которого были получены вакцины готовый). Тем не менее подходы к разработке вакцины могут быть основаны на методы, используемые для разработки вакцин против Флавивирусы и пестивирусы .

Вирусы гепатита GB

Около 30 лет назад была проведена серия исследований передачи вирусного гепатита человека. были инициированы в небольших южноамериканских тамаринах или мартышках, которые были выбраны из-за их очень ограниченного контакта с мужчиной, подразумевая, что они вряд ли быть инфицированным человеческими вирусами.Сыворотка, полученная на третий день желтухи у молодого хирурга (ГБ) с гепатитом, вызванным желтухой в каждой из четырех инокулированных мартышек и были пассированы серийно этим животным. Эти важные наблюдения оставались спорными до тех пор, пока в последнее время современных молекулярных вирусологических методов. Предварительные результаты указывают на идентификацию двух независимых вирусов, GBV-A и GBV-B, в инфекционная плазма тамаринов, инокулированная ГБ.

GBV-A не реплицируется в печени тамаринов, тогда как GBV-B вызывает гепатит.Эксперименты с перекрестным заражением показали, что заражение исходным инфекционный инокулят тамарина обеспечивал защиту от повторного инфицирования GBV-B, но не ГН-А. Третий вирус, GBV-C, был впоследствии выделен из образца человека. который был иммунореактивен с белком GBV-B. РНК GBV-C была обнаружена в нескольких пациенты с клиническим гепатитом, и показано, что они имеют существенную последовательность идентичность GBV-A.

Серия исследований, включая филогенетический анализ геномных последовательностей, показала, что что GBV-A, B и C не являются генотипами вируса гепатита C, и что GBV-A и GBV-C тесно связаны.GBV-A / C и GBV-B и вирусы гепатита C являются члены различных вирусных групп. Организация генов GBV-A, B, и C показывает, что они родственны другим вирусам с положительной цепью РНК. с локальными областями идентичности последовательностей с различными флавивирусами. Три ГБ вирусы и HCV имеют только ограниченную общую идентичность аминокислотной последовательности.

Диагностические реагенты были приготовлены с рекомбинантными антигенами, и ограниченное тестирование проводилась в группах больных, доноров крови и др. частные лица: пациенты с гепатитом не A, B, C, D, E, перенесшие множественные трансфузии пациенты, наркоманы, употребляющие наркотики внутривенно, и другие группы населения с высокой заболеваемостью вирусного гепатита.Предварительные исследования показали наличие антител к каждый из вирусов GB от 3% до 14%. Развитие и доступность специфических диагностических реагентов позволит установить эпидемиологию этих новых идентифицированные вирусы, их патогенное значение для человека, а также их клинические и значение общественного здравоохранения.

Вирусы гепатита — Медицинская микробиология

Общие концепции

Вирусный гепатит стал серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире затронувшие несколько сотен миллионов человек.Вирусный гепатит является причиной значительная заболеваемость и смертность населения, как от острых инфекции и хронические последствия, которые включают, в случае гепатита B, C и D, хронический активный гепатит и цирроз печени. Гепатоцеллюлярная карцинома, которая является одним из десять самых распространенных онкологических заболеваний в мире, тесно связанных с гепатитом B, и по крайней мере, в некоторых регионах мира с вирусом гепатита С.

Вирусы гепатита включают ряд неродственных и часто весьма необычных человеческих вирусов. возбудители.

Вирус гепатита A

Вирус гепатита A (HAV), классифицируемый как гепатовирус, представляет собой небольшой, необолочечный симметричная РНК вируса, который разделяет многие характеристики семейство пикорнавирусов и является причиной инфекционного или эпидемического гепатита передается фекально-оральным путем.

Вирус гепатита В

Вирус гепатита В (HBV), член группы гепаднавирусов, двухцепочечная ДНК вирусы, которые необычно размножаются путем обратной транскрипции. Вирус гепатита В является эндемичным для человеческой популяции и гиперэндемичным во многих частях мира.Описан ряд вариантов этого вируса. Природный вирус гепадны инфекции также встречаются у других млекопитающих, включая сурков, буковую почву. белки и утки.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита С (ВГС) представляет собой оболочечный вирус с одноцепочечной РНК, который появляется быть отдаленно родственными (возможно, в своей эволюции) к флавивирусам, хотя гепатит С не передается членистоногими переносчиками. Несколько генотипов были идентифицированы. Заражение этим недавно идентифицированным вирусом распространено во многих страны.Вирус гепатита С связан с хроническим заболеванием печени, а также с первичным раком печени в некоторых странах.

Вирус гепатита D

Вирус гепатита D (HDV) — необычный одноцепочечный вирус с кольцевой РНК с количество сходств с некоторыми вирусными спутниками растений и вироидами. Этот вирус требует вспомогательных функций вируса гепадны для размножения в гепатоцитах и ​​является важная причина острого и тяжелого хронического поражения печени во многих регионах мир.

Вирус гепатита E

Вирус гепатита E (HEV), причина передачи кишечным путем не-A, не-B гепатит — еще один вирус с одноцепочечной РНК без оболочки, который разделяет многие биофизические и биохимические особенности калицивирусов.Самый похожий геном HEV обнаружен в вирусе растений, вирусе некротической желтой жилки свеклы и есть сходство функциональных доменов с вирусом краснухи. Финал таксономическая классификация еще не согласована.

Вирус гепатита Е — важная причина крупных эпидемий острого гепатита в субконтинент Индии, Центральной и Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, части Африка и другие места. Этот вирус ответственен за высокую смертность (15–20%), во время беременности, особенно во время третьего триместр.

Вирусы гепатита GB

Вирусы гепатита GB (GBV-A, GBV-B и GBV-C). Вирусы гепатита ГБ были клонированы недавно, и предварительная геномная характеристика показывает, что они связаны с другими вирусами с положительной цепью РНК с локальными участками последовательности идентичность с различными флавивирусами. Филогенетический анализ геномных последовательностей показали, что эти вирусы не являются генотипами вируса гепатита С.

Гепатит А

Вспышки желтухи часто описывались на протяжении многих веков, и этот термин инфекционный гепатит был придуман в 1912 году для описания эпидемической формы болезнь.Вирус гепатита А (HAV) распространяется фекально-оральным путем и продолжает распространяться. быть эндемичными во всем мире и гиперэндемичными в районах с низкими стандартами санитария и гигиена. Распространенность антител к HAV снизилась с тех пор, как Вторая мировая война во многих странах, но случаются крупные эпидемии. Например, вспышка гепатита А, связанная с потреблением моллюсков в Шанхае в 1988 г. привели почти к 300 000 случаев.

Инкубационный период гепатита А составляет около четырех недель.Вирус размножается в печень. Относительно большое количество вируса выделяется с фекалиями во время инкубационный период до появления клинических симптомов и кратковременная вирусемия. Тяжесть заболевания варьируется от бессимптомного до безжелтушного или желтушного. гепатит. Вирус не является цитопатическим при выращивании в культуре клеток. Его патогенность in vivo , который включает некроз паренхиматозных клеток и гистиоцитарное перипортальное воспаление может быть опосредовано клеточными иммунными реакциями.К моменту появления симптомов выведение вируса с калом уменьшилось и возможно, прекратились, и титр анти-HAV IgM увеличился. Могут быть обнаружены анти-HAV IgG через одну-две недели и сохраняется годами.

Отличительные свойства

Электронно-микроскопическое исследование концентратов фильтрованных фекальных экстрактов из у пациентов на ранних стадиях инфекции обнаруживается икосаэдр 27 нм частицы, типичные для Picornaviridae (). HAV был отнесен к роду Энтеровирус (как энтеровирус 72) семейства Picornaviridae , на основании его биофизических и биохимических характеристик, в том числе стабильность при низком pH.По всей нуклеотидной последовательности вирусного генома было определено, сравнение с другими последовательностями пикорнавирусов выявило ограниченные гомологичен энтеровирусам, и теперь вирус рассматривается как отдельный род, гепатовирус .

Рисунок 70-1

Частицы вируса гепатита А, обнаруженные в экстрактах фекалий иммуноэлектронная микроскопия. Присутствуют как полные, так и пустые частицы. Вирус от 27 до 29 нм в диаметре. (X 125 000.)

Геном HAV содержит около 7500 нуклеотидов (нт) положительной смысловой РНК, которая полиаденилирован на 3′-конце и имеет присоединенный полипептид (VPg) до конца 5 ′.Одна большая открытая рамка считывания (ORF) занимает больше всего генома и кодирует полипротеин с теоретической молекулярной массой M _r 252,000. Полипротеин HAV обрабатывается для получения структурные (расположены на аминоконцевом конце) и неструктурные вирусные полипептиды. Многие особенности репликации пикорнавирусов имеют были выведены из исследований прототипов энтеровирусов и риновирусов, в конкретный тип полиовируса 1.

Патогенез

Клинические проявления инфекции вирусом гепатита А значительно различаются, от субклинических, безжелтушных и легких заболеваний у детей до полной спектр симптомов желтухи у взрослых.Соотношение безжелтушных и желтушных болезни широко варьируются как в отдельных случаях, так и во время вспышек.

Вирус гепатита А попадает в организм при приеме внутрь и кишечной инфекции. В Затем вирус распространяется, вероятно, с кровотоком в печень, орган-мишень. Во время инкубации в кале обнаруживается большое количество вирусных частиц. период, начинающийся уже через 10–14 дней после заражения и продолжать, как правило, до пикового повышения сывороточных аминотрансфераз. Вирус также обнаруживается в кале на ранней стадии острой фазы болезни, но относительно нечасто после появления клинической желтухи.Интересно, что антитела к персистирующий вирус гепатита А также обнаруживается в конце инкубации. период, примерно совпадающий с началом биохимических проявлений печени повреждать. Антиген гепатита А был локализован с помощью иммунофлуоресценции в цитоплазма гепатоцитов после экспериментальной передачи шимпанзе. В антиген не был обнаружен ни в одной ткани, кроме печени после внутривенная прививка.

Патологические изменения, вызванные гепатитом А, проявляются исключительно в печени.Происходит несколько таких изменений: заметная фокальная активация синусоидальной оболочки. клетки; скопления лимфоцитов и большего количества гистиоцитов в паренхиме, часто замещают гепатоциты, утраченные цитолитическим некрозом, преимущественно в перипортальные области; эпизодический коагуляционный некроз в виде ацидофильного тела; и очаговая дегенерация.

Защита хозяина

Антитела к вирусу гепатита А вырабатываются в конце инкубационного периода. Специфический IgM к гепатиту А обнаруживается в сыворотке крови в течение 1 недели с момента наступления темноты моча, достигающая максимального уровня через 1 неделю и медленно снижающаяся в течение следующей 40–60 дней.Специфические антитела IgG появляются вскоре после того, как IgM обнаруживается, достигая максимального титра через 60–80 дней. Это антитело является защитным и сохраняется в течение многих лет.

Эпидемиология

Возникновение вирусного гепатита А (ранее называвшегося инфекционным или эпидемическим гепатитом) эндемично во всех частях мира, с частыми сообщениями о незначительных и крупных вспышки. Точную частоту трудно оценить из-за высокого доля субклинических инфекций и инфекций без желтухи, различия в эпиднадзоре и разные модели заболеваний.Степень уровень недоучета считается очень высоким.

Инкубационный период гепатита А составляет 3-5 недель, в среднем 28 недель. дней. Субклинические и безжелтушные случаи встречаются часто, хотя болезнь имеет в целом низкий уровень смертности, пациенты могут быть выведены из строя на многие недели. Нет свидетельств прогрессирования хронического поражения печени.

Вирус гепатита А передается фекально-оральным путем, от человека к человеку; и в условиях плохой санитарии и перенаселенности.Общий источник вспышки чаще всего возникают из-за фекального загрязнения воды и пищи, но передача через воду не является основным фактором в поддержании этого инфекция в промышленно развитых сообществах. С другой стороны, многие пищевые о вспышках не сообщалось. Это можно объяснить выпадением большого количества количество вируса в кале во время инкубационного периода болезни в инфицированные обработчики пищевых продуктов; источник вспышки часто можно проследить до сырые продукты или продукты, с которыми брались после приготовления.Хотя гепатит А остается эндемичным и обычным явлением в развитых странах, заражение происходит в основном небольшими группами, часто с несколькими выявленными случаями.

В 1973 году иммунная электронная микроскопия позволила идентифицировать вирусные частицы. в экстрактах кала () во время ранняя острая фаза болезни, дающая долгожданный повод для дальнейшего исследования этой инфекции. Доступность вирусного антигена разрешена, в свою очередь, идентификация специфических антител, разработка серологических тестов на гепатит А и определение восприимчивости к инфекции у человека и нечеловеческие приматы.Человеческий гепатит А был передан определенным видам Показано, что приматы, кроме человека, не содержат гомологичных антител, тем самым обеспечивая модель экспериментального заражения и изначально также источник реагентов.

Рисунок 70-2

Иммунный агрегат вируса гепатита А после добавления выздоравливающая сыворотка с экстрактом фекалий во время острой фазы болезнь X 400000 (из серии Антеи Торнтон и А.Дж. Цукерман).

Наличие специальных серологических тестов на гепатит А сделало возможным изучение заболеваемости и распространения гепатита А в разных странах.Эти исследования показали, что инфекции вирусом гепатита А широко распространены. и эндемичен во всех частях мира, хроническое выделение вируса гепатита А. не возникает, инфекция редко передается при переливании крови, и нет были обнаружены доказательства прогрессирования хронического заболевания печени.

Диагноз

Доступны различные серологические тесты на гепатит А, включая иммунный электронный микроскопия, фиксация комплемента, гемагглютинация иммунной адгезии, радиоиммуноанализ и иммуноферментный анализ.Иммунная гемагглютинация, который широко использовался, умеренно специфичен и чувствителен. Несколько описаны методы радиоиммуноанализа; из них твердофазный тип анализ особенно удобен, очень чувствителен и специфичен. Очень чувствительный широко используются методы иммуноферментного анализа.

У инфицированных добровольцев был выявлен только один серотип вируса гепатита А. экспериментально со штаммом гепатита А МС-1 у пациентов из разных вспышки гепатита в разных географических регионах, а в случайных случаях гепатит А.

Выделение вируса в культуре ткани требует длительной адаптации, а это поэтому не подходит для диагностики.

Контроль и профилактика гепатита А

В районах с высокой распространенностью большинство детей инфицируются в раннем возрасте и т. Д. инфекции обычно протекают бессимптомно. Инфекции, приобретенные в более позднем возрасте, бывают нарастающая клиническая тяжесть. Менее 10% случаев острого гепатита А в у детей до шести лет желтушность увеличивается до 40–50% в возрастной группе 6–14 лет и до 70–80% в возрастной группе Взрослые.

Из 115 551 случая гепатита А в США в период с 1983 по 1987 год только 9% случаев, но более 70% смертельных случаев приходятся на лиц старше 49 лет. поэтому важно защитить тех, кто подвергается риску из-за личного контакта с инфицированных людей или из-за поездки в высокоэндемичные районы. Другие группы к группе риска заражения гепатитом А относятся сотрудники и жители учреждений для умственно отсталые, детские сады, сексуально активные мужчины гомосексуалисты, лица, употребляющие наркотики внутривенно, работники канализации, определенные группы здоровья работники по уходу, такие как студенты-медики, обучающиеся по выбору в странах, где гепатит А распространен, военнослужащие и некоторые низкие социально-экономические группы в определенных настройках сообщества.Пациенты с хроническим заболеванием печени, особенно при посещении эндемичных районов следует пройти иммунизацию против гепатита А. В некоторых в развивающихся странах заболеваемость клиническим гепатитом А растет по мере того, как улучшение социально-экономических условий приводит к инфицированию в более позднем возрасте и стратегии иммунизации еще предстоит разработать и согласовать.

Пассивная защита может быть получена путем введения объединенного нормального человека. иммуноглобулин, содержащий не менее 100 МЕ / мл анти-HAV, вводимый внутримышечно в дозе 2 МЕ / кг массы тела.Постконтактная профилактика при раннем проведении достаточно, может предотвратить или ослабить клиническое заболевание.

Инактивированные вакцины против гепатита А были разработаны за последнее десятилетие и сейчас теперь лицензирован во многих странах. Вирус плохо растет в культуре клеток, но урожайность была улучшена за счет адаптации и достаточна, чтобы допускать градиент очищение. Этот вирус инактивирован формальдегидом и антигеном. адсорбируется на гидроксиде алюминия и вводится внутримышечно. Подготовка безопасен и высокоиммуногенен для человека, и было показано, что он вызывает защитный иммунный ответ у восприимчивых нечеловеческих приматов и во время обширных клинических испытания в человеке.

Были разработаны ослабленные штаммы ВГА, которые потенциально могут быть полезны в качестве вакцина. Такой подход привлекателен, поскольку живые вакцины дешевле вызывают и имеют тенденцию имитировать ответ антител, вызванный естественной инфекцией. Как с вакцинными штаммами полиовирусов аттенуация может быть связана с мутации в 5′-некодирующей области генома, которые влияют на вторичная структура. Есть также свидетельства того, что мутации в области геном, кодирующий неструктурные полипептиды, может быть важным для адаптации к культуре клеток и ослаблению.Однако маркеры ослабления HAV не имеют были идентифицированы. Происходит экскреция с фекалиями, также может произойти возврат к вирулентности. быть проблемой. С другой стороны, есть также опасения, что «Чрезмерно аттенуированные» вирусы могут быть недостаточно иммуногенный.

Гепатит E

Ретроспективное исследование образцов сыворотки от пациентов, вовлеченных в различные эпидемии указан гепатит, связанный с загрязнением водоснабжения человеческими фекалиями что был замешан агент, отличный от HAV (или гепатита B).Эпидемии кишечного Передаваемый гепатит, не связанный с А и В, на Индийском субконтиненте впервые был зарегистрирован в 1980 г., но также были зарегистрированы вспышки, охватившие десятки тысяч случаев. в СССР, Юго-Восточной Азии, Северной Африке, Мексике и ранее в Индии. В средний инкубационный период немного дольше, чем у гепатита А, в среднем шесть недель. Самый высокий уровень приступов обнаружен у молодых людей и высокая смертность. Сообщалось о 20% случаев у женщин во время беременности.

Вирусоподобные частицы были обнаружены в кале инфицированных Иммунная электронная микроскопия с использованием сыворотки выздоравливающих. Однако такие исследования часто оказывается безрезультатным, и большая часть выделяемого вируса может быть деградирует при прохождении через кишечник. Частицы имеют средний диаметр 32–34 нм. Исследования перекрестных реакций между сывороткой и вирусом в кале связанных с множеством эпидемий в нескольких разных странах, предполагает, что вовлечен единственный серотип вируса.

Исследования вируса гепатита Е (HEV) продолжились после передачи восприимчивые нечеловеческие приматы. HEV был впервые передан макакам cynomolgus и ряд других видов обезьян, в том числе шимпанзе, также были зараженный. Были предприняты попытки амплифицировать вирус путем репликации в культуре клеток. неудачный.

Вирус гепатита Е был клонирован в 1991 году, и вся последовательность 7,5 т.п.н. известна. В организация генома отличается от Picornaviridae и неструктурные и структурные полипептиды кодируются соответственно в 5 ‘и 3’ концы.HEV напоминает калицивирусы по размеру и организация его генома, а также размер и морфология вириона.

Секвенирование генома HEV позволило разработать ряд специфических диагностические тесты. Например, РНК HEV была обнаружена с помощью полимеразной цепи реакция (ПЦР) в образцах фекалий, полученных во время недавней эпидемии в Канпуре (Северный Индия). Иммуноабсорбирующий ферментный анализ, который выявляет как IgG, так и IgM анти-HEV, был разработан с использованием рекомбинантного гибридного белка HEV-глутатион-S-трансфераза. и используется для выявления антител в спорадических случаях не-А, передаваемых кишечным путем, гепатит не-B у детей в Египте.

Предварительный, но значительный прогресс был достигнут в разработке вакцина против гепатита Е с использованием слитого белка trpE-C2. В ограниченных экспериментах 3 доз слитого белка, который представляет собой карбоксильные две трети предполагаемый капсидный белок, предотвратил развитие биохимических свидетельств гепатит после заражения вирусом дикого типа.

Гепатит В

Вирус гепатита В первоначально был признан агентом, ответственным за «Сывороточный гепатит», наиболее частая форма парентерального передаваемый вирусный гепатит и важная причина острой и хронической инфекции печени.Инкубационный период гепатита B варьируется в диапазоне от 1 до 6 месяцев. Клинические признаки острой инфекции напоминают клинические признаки других вирусных инфекций. гепатиты. Острый гепатит B часто протекает безжелудочно и бессимптомно, хотя может возникнуть тяжелое заболевание с желтухой, а иногда и острая печеночная недостаточность. развивать.

Отличительные свойства

Вирус сохраняется у 5-10% иммунокомпетентных взрослых и у 90% младенцев, инфицированных перинатально. Стойкое носительство гепатита В, определяемое по наличие поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) в сыворотке более шесть месяцев, по оценкам, затронули около 350 миллионов человек во всем мире.Патология опосредована ответами клеточного иммунного ответа хозяин инфицированных гепатоцитов. Продолжающаяся длительная репликация вируса может приводят к прогрессированию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

В первой фазе хронической репликации вируса продолжается в печени, и репликативные промежуточные продукты вирусного генома могут быть обнаружены в экстрагированной ДНК из биопсии печени. Маркеры репликации вируса в сыворотке включают ДНК HBV, Белки S1 (HBsAg) и растворимый антиген, гепатит B e антиген (HBeAg), который секретируется инфицированными гепатоцитами.У инфицированных в в очень молодом возрасте эта фаза может сохраняться на всю жизнь, но, как правило, вирус уровни со временем снижаются. В конце концов, у большинства людей появляется иммунитет. клиренс инфицированных гепатоцитов, связанный с сероконверсией HBeAg в анти-HBe.

В период репликации вирусный геном может интегрироваться в хромосомная ДНК некоторых гепатоцитов, и эти клетки могут сохраняться и разрастаться клонально. Сероконверсия к анти-HBs редко сопровождается клиренсом вируса. репликации, но чаще HBsAg сохраняется во время второй фазы хронический характер в результате экспрессии интегрированной вирусной ДНК.

Структура вируса

Вирион гепатита B представляет собой частицу размером 42 нм, содержащую электронно-плотное ядро (нуклеокапсид) диаметром 27 нм, окруженный внешней оболочкой поверхности белок (HBsAg), встроенный в мембранный липид, полученный из клетки-хозяина (). Поверхностный антиген в избытке продуцируется инфицированными гепатоцитами и секретируется в виде Частицы размером 22 нм и трубчатые структуры того же диаметра (первоначально называемые как австралийский антиген).

Рисунок 70-3

Электронная микрофотография сыворотки, содержащей вирус гепатита В, после отрицательное окрашивание.На этом изображении три морфологические формы смешаны. фотография: мелкие плеоморфные сферические частицы размером от 20 до 22 нм в диаметр; тубларовые формы; 42 нм с двойной оболочкой (подробнее …)

Частицы размером 22 нм состоят из основного поверхностного белка в обоих негликозилированная (p 24) и гликозилированная (gp 27) форма примерно эквимолярная количества, вместе с меньшим компонентом так называемых средних белков (gp 33 и gp 36), которые содержат домен пре-S2, гликозилированную аминокислоту из 55 N-терминальное расширение.Поверхность вириона имеет похожий состав, но также содержит большие поверхностные белки (p 39 и gp 42), которые включают оба области pre-S1 и pre-S2. Эти большие поверхностные белки не обнаруживаются в Сферические частицы размером 22 нм (но могут присутствовать в трубчатых формах в очень высокой люди с виремией), и их обнаружение в сыворотке коррелирует с виремией. В домен, который связывается со специфическим рецептором HBV на гепатоците, как полагают, проживают в регионе pre-S1.

Нуклеокапсид вириона состоит из вирусного генома, окруженного основной антиген (HBcAg).Геном, который составляет примерно 3,2 килобаз в длины, имеет необычную структуру и состоит из двух линейных цепей ДНК удерживаются в круговой конфигурации за счет спаривания оснований на 5′-концах. Один цепей является неполным, а 3′-конец связан с ДНК молекула полимеразы, которая способна завершить эту цепочку при поставке с дезоксинуклеозидтрифосфаты.

Организация генома HBV

Клонированы геномы более десятка изолятов вируса гепатита B и определены полные нуклеотидные последовательности.Анализ кодировки потенциал генома выявляет четыре открытые рамки считывания (ORF), которые сохраняется между всеми этими изолятами.

Первая ORF кодирует различные формы поверхностного белка и содержит три кодоны метионина в рамке считывания, которые используются для инициации трансляции. А второй промотор расположен выше инициирующего кодона пре-S1. Это направляет синтез мРНК 2,4 т.п.н., которая совпадает с другой поверхностью сообщений и транслируется с образованием больших (пре-S1) поверхностных белков.

Ядро открытой рамки считывания также имеет два синфазных инициирующих кодона. В «Прекоровая» область высококонсервативна, обладает свойствами сигнальная последовательность и отвечает за секрецию HBeAg.

Третья ORF, самая большая и перекрывающая остальные три, кодирует вирусная полимераза. Этот белок, по-видимому, является еще одним продуктом трансляции РНК размером 3,5 т.п.н. и синтезируется, по-видимому, после внутренней инициации рибосома.

Полагают, что аминоконцевой домен является праймером белка для минус-цепи. синтез.Затем идет спейсерная область, за которой следует (зависимая от РНК и ДНК) ДНК-полимераза.

Четвертая ORF была обозначена «x», потому что функция ее небольшой генный продукт не был известен. Однако теперь «х» продемонстрировано, что является транскрипционным трансактиватором ().

Рисунок 70-4

Структура и геномная организация вируса гепатита В.

Защита хозяина

Антитела и клеточно-опосредованные иммунные ответы на различные типы антигенов индуцируется во время инфекции.Однако они не всегда кажутся защитными. и, в некоторых случаях, может вызывать аутоиммунные явления, которые способствуют патогенез заболевания. Иммунный ответ на заражение вирусом гепатита В направлен как минимум на три антигена: поверхностный антиген гепатита B, ядро антиген и е-антиген. Мнение о том, что гепатит В оказывает разрушительное действие на гепатоциты путем прямых цитопатических изменений несовместимо с постоянством большого количества поверхностного антигена в клетках печени многих практически здоровых лица-перевозчики.Дополнительные данные свидетельствуют о том, что патогенез Поражение печени при инфекции гепатита В связано с иммунной ответ хозяина.

Поверхностный антиген появляется в сыворотке крови большинства пациентов во время инкубации. период за 2-8 недель до биохимических признаков повреждения или начала поражения печени. желтухи. Антиген сохраняется во время острого заболевания и обычно выводится из организма. из кровообращения во время выздоровления. Следующим в обращении появится активность вирус-ассоциированной ДНК-полимеразы, которая коррелирует во времени с повреждение клеток печени, на что указывают повышенные сывороточные трансаминазы.В активность полимеразы сохраняется в течение нескольких дней или недель в острых случаях и в течение месяцев или лет у некоторых стойких перевозчиков. Антитело к коровому антигену обнаруживается в сыворотка через 2–10 недель после появления поверхностного антигена, и это часто обнаруживается в течение многих лет после выздоровления. Титр ядра антитела похоже, коррелирует с количеством и продолжительностью репликации вируса. Ну наконец то, появляется антитело к компоненту поверхностного антигена.

В инкубационный период и в острую фазу болезни поверхностные Комплексы антиген-антитело могут быть обнаружены в сыворотке крови некоторых пациентов.Иммунная комплексы были обнаружены с помощью электронной микроскопии в сыворотках всех пациентов. с фульминантным гепатитом, но редко наблюдаются при фульминантном гепатите. инфекционное заболевание. Иммунные комплексы также важны в патогенезе других синдромы заболеваний, характеризующиеся тяжелым поражением сосудов (например, узелковый полиартериит, некоторые формы хронических гломеруло-нефритов и инфантильные папулезный акродерматит).

Иммунные комплексы были идентифицированы у различных пропорций пациентов с практически все признанные хронические последствия острого гепатита.Депозиты такие иммунные комплексы также были продемонстрированы в цитоплазме и плазме мембраны гепатоцитов и на ядрах или внутри них; почему только небольшая часть у пациентов с циркулирующими комплексами развивается васкулит или полиартериит, однако не ясно. Возможно, комплексы являются критическими патогенными факторами только в том случае, если они имеют определенный размер и определенное соотношение антиген-антитело.

Известно, что клеточный иммунный ответ особенно важен для определения клиника и течение вирусных инфекций.Возникновение клеточный иммунитет к антигенам гепатита B был продемонстрирован в большинстве пациенты в острой фазе гепатита В и в значительной части пациентов с поверхностно-антиген-положительным хроническим активным гепатитом, но не в бессимптомные стойкие носители гепатита В. Эти наблюдения предполагают, что клеточный иммунитет может иметь важное значение для прекращения инфекции и, при определенные обстоятельства, способствующие иммуноопосредованному повреждению печени и генез аутоиммунитета.Кроме того, данные свидетельствуют о том, что прогрессирующее повреждение печени может быть результатом аутоиммунной реакции, направленной против мембраны гепатоцита антигены, инициированные во многих случаях инфицированием вирусом гепатита В. Несмотря на то что экзогенный интерферон может быть эффективным при лечении некоторых пациентов с хроническим гепатита, эндогенная продукция интерферона во время естественная инфекция. Больше исследований для определения роли интерферона нужный.

Эпидемиология

Хотя различные жидкости организма (кровь, слюна, менструальные и вагинальные выделения, серозный экссудат, семенная жидкость и грудное молоко) вовлечены в распространение инфекции, заразность, по-видимому, особенно связана с кровью.В Таким образом, эпидемиологическая предрасположенность этой инфекции очень велика. Они включают заражение через ненадлежащим образом стерилизованные шприцы и инструменты, передача через переливание непроверенной крови и продуктов крови при тесном контакте и половым путем контакт. Антенатальная (редко) и перинатальная (часто) передача гепатита B может передаваться от матери к ребенку; в некоторых частях мира (Юго-Восточная Азия и Япония), перинатальная передача очень распространена.

Таблица 70-1

Распространенность гепатита В в различных регионах.

Диагностика

Прямая демонстрация вируса в образцах сыворотки возможна путем визуализации вирусные частицы с помощью электронной микроскопии, путем обнаружения вирус-ассоциированной ДНК полимераза и анализ вирусной ДНК.

Все эти прямые методы непрактичны при общей диагностике. лабораторные условия, и поэтому конкретные диагнозы должны полагаться на серологические тесты ().

Таблица 70-2

Интерпретация результатов серологических тестов на гепатит B.

Поверхностный антиген гепатита B впервые появляется на поздних стадиях инкубационный период и легко обнаруживается радиоиммуноанализом или ферментом иммуноанализ. Антиген сохраняется в острой фазе заболевания и резко уменьшается, когда становится обнаруживаемым антитело к поверхностному антигену. Антитела класса IgM к коровому антигену обнаруживаются в сыворотке после появление клинических симптомов и постепенно уменьшается после выздоровления. Его сохранение высокого титра предполагает продолжение инфекции.Центральное антитело класса IgG сохраняется в течение многих лет и свидетельствует о прошлом инфекционное заболевание.

Защита от гепатита B

Обнаружение вариации эпитопов, представленных на поверхности вирионы и субвирусные частицы идентифицировали несколько подтипов HBV, которые различаются в их географическом распространении. Все изоляты вируса имеют общий эпитоп, a , который является доменом основного поверхностного белка который, как полагают, выступает в виде двойной петли из поверхности частицы.Две другие пары взаимоисключающих антигенных детерминант, d или y и w или r , также являются присутствуют на главном поверхностном белке. Эти вариации коррелировали с единичные нуклеотидные изменения в поверхностной ORF, которые приводят к изменению одиночных аминокислоты в белке. Различают четыре основных подтипа HBV: ADW , ADR , AYW и айр . Подтип adw преобладает в северных регионах. Европа, Америка и Австралазия, а также находится в Африке и Азии.Подтип ayw встречается в Средиземноморском регионе, на востоке страны. Европа, северная и западная Африка, Ближний Восток и Индийский субконтинент. На Дальнем Востоке преобладает адр . Но реже айр изредка можно встретить в Японии и Папуа-Новом Гвинея.

Основная реакция реципиентов вакцины против гепатита В эпитоп с последующей защитой от всех подтипов вируса. Вакцины первого поколения были приготовлены из 22 нм частиц HBsAg. очищен от донорской плазмы от хронических носителей.Эти препараты безопасны и иммуногенны, но в некоторых странах были заменены рекомбинантными вакцины, полученные путем экспрессии HBsAg в дрожжевых клетках. Выражение плазмида содержит только 3′-часть ORF поверхности HBV и только продуцируется основной поверхностный белок без пре-S эпитопов. Вакцина содержащие пре-S2 и пре-S1, а также основные поверхностные белки, экспрессируемые технологии рекомбинантной ДНК, проходят клинические испытания.

Во многих регионах мира с высокой распространенностью носительства HBsAg, таких как В Китае и Юго-Восточной Азии преобладающий путь передачи — перинатальный.Хотя HBV обычно не проникает через плаценту, младенцы от виремических матерей имеют очень высокий риск заражения во время родов. Администрация курс вакцины с первой дозой сразу после рождения эффективен при предотвращение передачи от HBeAg-положительной матери примерно в 70% случаев случаев, и этот показатель защитной эффективности может быть увеличен до более чем 90%, если вакцина сопровождается одновременным введением гепатита В иммунный глобулин (HBIG).

Иммунизация против гепатита В в настоящее время признана приоритетной задачей в профилактическая медицина во всех странах и стратегии иммунизации пересмотренная и всеобщая вакцинация младенцев и подростков находится под исследование как возможная стратегия контроля передачи этого инфекционное заболевание.Около 30 стран, включая США, теперь предлагают гепатит В вакцина всем детям.

Однако иммунизация против гепатита В в настоящее время рекомендуется в ряде стран с низкой распространенностью гепатита B только в группы, которые находятся в повышенный риск заражения этой инфекцией. Эти группы включают отдельных лиц требующие повторных переливаний крови или продуктов крови, длительное пребывание в стационаре лечение, пациенты, которым требуется частое проникновение в ткани или требуется повторное доступ к кровообращению, пациенты с естественным или приобретенным иммунодефицитом и пациенты со злокачественными заболеваниями.Вирусный гепатит — профессиональная опасность среди медицинского персонала и сотрудников учреждений психического умственно отсталые и находящиеся в некоторых полузакрытых учреждениях. Высокий уровень заражения с гепатитом B встречаются у лиц, злоупотребляющих наркотиками внутривенно, сексуально активных мужчин гомосексуалисты и проститутки. Лица, работающие в высокоэндемичных районах, тем не менее, при повышенном риске инфекций и должны пройти иммунизацию. Молодой младенцы, дети и уязвимые люди (включая путешественников), проживающие в определенные тропические и субтропические районы, в которых существуют социально-экономические условия бедны и распространенность гепатита B высока, также следует иммунизированный.

Мутанты, ускользающие от антител к гепатиту В

Продукция антител к групповой антигенной детерминанте a обеспечивает перекрестную защиту от всех подтипов, как было продемонстрировано вызов со вторым подтипом вируса после восстановления после первоначального экспериментальное заражение. Эпитоп а расположен в регионе аминокислот 124–148 основного поверхностного белка и, по-видимому, имеют двупетлевое строение. Моноклональное антитело, распознающее область внутри этого эпитоп способен нейтрализовать инфекционность вируса гепатита B для шимпанзе и конкурентное ингибирование анализы с использованием одного и того же моноклонального антитела демонстрируют, что эквивалентные антитела присутствуют в сыворотках субъектов, иммунизированных плазменными или рекомбинантная вакцина против гепатита В.

При исследовании иммуногенности и эффективности вакцин против гепатита В в Италия, ряд людей, которые, по-видимому, успешно установили иммунитет. ответ и стать положительными по отношению к поверхностным антителам (anti-HBs), позже стали инфицированы HBV.

Эти случаи характеризовались сосуществованием не входящих в комплекс анти-HBs и HBsAg, а у 32 из 44 вакцинированных были другие маркеры гепатита. B. инфекция. Кроме того, анализ антигена с использованием моноклональных антител предположил, что эпитоп a либо отсутствует, либо замаскирован антитело.Последующий анализ последовательности вируса в одном из этих случаев выявили мутацию в нуклеотидной последовательности, кодирующей a эпитоп, следствием которого стала замена аргинина на глицин при положение аминокислоты 145.

В настоящее время имеются убедительные доказательства широкого географического распространения точечная мутация вируса гепатита В с гуанозина на аденозин в положении 587, в результате аминокислотной замены в положении 145 от глицина до аргинина в детерминанте высокоантигенной группы a поверхности антиген.Эта стабильная мутация была обнаружена в вирусных изолятах от детей. несколько лет спустя, и он был описан в Италии, Сингапуре, Японии и Бруней, и от реципиентов трансплантата печени с гепатитом B в США, Германия и Великобритания, которые лечились от конкретного гепатита B иммуноглобулин или гуманизированное моноклональное антитело против гепатита B.

Область, в которой происходит эта мутация, является важным вирусным эпитопом, для которого индуцированное вакциной нейтрализующее антитело связывается, как обсуждалось выше, и мутант вирус не нейтрализуется антителами с этой специфичностью.Он может воспроизводиться как компетентный вирус, подразумевая, что замена аминокислоты не изменяет прикрепление вируса к клетке печени.

Варианты HBV с измененной антигенностью белка оболочки показывают, что HBV не так антигенно уникален, как считалось ранее, и этот гуморальный побег может произойти мутация in vivo . Есть две причины для беспокойства: Неспособность обнаружить HBsAg может привести к передаче через донорскую кровь или органов, а ВГВ может инфицировать людей с положительным анти-HBs после иммунизация.Вариант второй петли на детерминант кажется особенно важным. Мутанты, варианты, измененные генотипы, и необычные штаммы сейчас ищут во многих лабораториях.

Прекор-мутанты HBV

Нуклеотидная последовательность генома штамма HBV, клонированного из сыворотки сообщалось о естественно инфицированном шимпанзе. Удивительной особенностью была точечная мутация в предпоследнем кодоне прекоровой области, которая изменила кодона триптофана (TGG) к янтарному кодону терминации (TAG).Нуклеотид последовательность предкорового участка HBV из ряда анти-HBe-позитивных греческих Пациенты были исследованы путем прямого секвенирования ПЦР-амплифицированной ДНК HBV из сыворотки. Идентичная мутация предпоследнего кодона прекоровой области в a кодон терминации был обнаружен у семи из восьми анти-HBe-положительных пациентов, которые были положительными на ДНК HBV в сыворотке при гибридизации. В большинстве случаев дополнительная мутация в исходном кодоне. Подобные варианты были найдены амплификация ДНК HBV из сыворотки анти-HBe-положительных пациентов в Италии и Греция.Эти варианты не ограничиваются Средиземноморским регионом. Одинаковый бессмысленная мутация (без второй мутации в соседнем кодоне) была наблюдается у пациентов из Японии и других стран, наряду с более редкими примерами дефектные области прекоры, вызванные сдвигом рамки или потерей кодона инициации для области предкоры.

Во многих случаях у пациентов с тяжелым хроническое заболевание печени и кто, возможно, не ответил на терапию интерферон.Это наблюдение поднимает вопрос о том, больше ли они патогенный, чем вирус дикого типа.

HBV и гепатоцеллюлярная карцинома

Когда тесты на HBsAg стали широко доступны, регионы мира, где хроническое носительство часто совпадает с высока распространенность первичного рака печени. Кроме того, в этих областях Пациенты с опухолью почти всегда серопозитивны по HBsAg. Перспектива исследование, проведенное на Тайване, показало, что 184 случая гепатоцеллюлярной карциномы произошли в 3454 носителя HBsAg на момент начала исследования, но возникло только 10 таких опухолей. у 19 253 контрольных мужчин с отрицательным результатом на HBsAg.

Саузерн-гибридизация опухолевой ДНК дает доказательства хромосомной интеграции вирусные последовательности по крайней мере в 80% ГЦК от носителей HBsAg. Здесь нет сходство в схеме интеграции между разными опухолями и вариабельность видно как на сайте (ах) интеграции, так и в количестве копий или частичных копии вирусного генома. Последовательный анализ интегрантов показывает прямое повторы в вирусном геноме часто лежат близко к стыкам вирус / клетка, предполагая, что последовательности на концах вирусного генома могут участвовать в рекомбинация с ДНК хозяина.Интеграция, по-видимому, связана с микроделецией хозяина. последовательности, а также перестройки и делеции части вирусного генома также могут происходить. Когда присутствует интактный поверхностный ген, опухолевые клетки могут продуцировать и секретируют HBsAg в виде частиц размером 22 нм. Продукция HBcAg опухолями составляет редко, однако, и основная ORF часто бывает неполной, а модификации, такие как метилирование также может модулировать его экспрессию. Цитотоксические Т-клетки, направленные против продукты основных генов на поверхности гепатоцитов, по-видимому, являются основным механизмом удаление инфицированных клеток из печени и клеток со встроенной вирусной ДНК которые способны экспрессировать эти белки, также могут быть лизированы.Таким образом, там может быть иммунный отбор клеток с интегрированной вирусной ДНК, которые неспособны экспрессии HBcAg.

Механизмы онкогенеза HBV остаются невыясненными. HBV может действовать неспецифично. за счет стимуляции активной регенерации и цирроза, который может быть связан с длительная хронизация. Однако опухоли, ассоциированные с HBV, иногда возникают в отсутствие цирроза печени, и такие гипотезы не объясняют частое обнаружение интегрированная вирусная ДНК в опухолях. В редких случаях вирусный геном был обнаружено, что они интегрированы в клеточные гены, такие как циклин А и ретиноевую кислоту. рецептор.Транслокации и другие хромосомные перестройки также были наблюдаемый. Хотя инсерционный мутагенез HBV остается привлекательным гипотезы, объясняющей его онкогенность, недостаточно поддерживающих свидетельство. Как и многие другие виды рака, развитие гепатоцеллюлярной карциномы вероятно, будет многофакторным процессом. Клональная экспансия клеток с интегрированная вирусная ДНК кажется ранней стадией в этом процессе, и такие клоны может накапливаться в печени в течение периода активной репликации вируса.В регионах с высокой распространенностью первичного рака печени вирусная инфекция обычно происходит в раннем возрасте, и репликация вируса может продолжаться, хотя пик заболеваемости опухолью наступает через много лет после первоначального инфицирования.

Гепатит D

Дельта-гепатит был впервые обнаружен после обнаружения нового белка, дельта антиген (HDAg), путем иммунофлуоресцентного окрашивания в ядрах гепатоцитов из пациенты с хроническим активным гепатитом B.

В настоящее время известно, что вирус гепатита дельта (HDV) требует вспомогательной функции HBV для своего коробка передач.HDV покрыт HBsAg, который необходим для высвобождения из организма хозяина. гепатоцита и для входа в следующий раунд инфекции.

Известны две формы инфекции дельта-гепатита. В первом случае восприимчивый человек имеет коинфекцию HBV и HDV, что часто приводит к более тяжелой форме острый гепатит, вызванный HBV. Вакцинация против HBV также предотвращает коинфекцию. Во втором случае человек, хронически инфицированный HBV, становится суперинфицированным. с HDV. Это может вызвать второй эпизод клинического гепатита и ускорить течение хронического заболевания печени или вызвать явное заболевание при бессимптомном течении HBsAg перевозчики.Сам по себе HDV, по-видимому, является цитопатическим, а HDAg может быть непосредственно цитотоксическим.

Дельта-гепатит распространен в некоторых регионах мира с высокой распространенностью ВГВ. инфекции, особенно в Средиземноморском регионе, некоторых частях Восточной Европы, Ближний Восток, Африка и Южная Америка. Было подсчитано, что 5% HBsAg носители во всем мире (около 15 миллионов человек) инфицированы HDV. В областях низкой распространенности ВГВ, тем, кто подвержен риску гепатита В, особенно внутривенно наркоманы также подвержены риску инфицирования HDV.

Отличительные свойства HDV

Частица HDV имеет диаметр примерно 36 нм и состоит из генома РНК. связанный с HDAg, окруженный оболочкой из HBsAg. Геном HDV — это замкнутая кольцевая молекула РНК из 1679 нуклеотидов, похожая на молекулу сателлитные вироиды и вирусоиды растений и, похоже, реплицируются аналогичным образом хозяйской РНК-полимеразой II с автокаталитическим расщеплением и циркуляризацией геномы потомков через реакции транс -этерификации (активность рибосом).Консенсусные последовательности вироидов, которые считаются участвующие в этих процессах также законсервированы у HDV. В отличие от растительных вироидов, HDV кодирует белок HDAg.

Это кодируется в открытой рамке считывания в антигеномной РНК, но четыре других открытые рамки считывания, которые также присутствуют в геноме, не кажутся используется. Антиген, содержащий сигнал ядерной локализации, был первоначально обнаруживается в ядрах инфицированных гепатоцитов и может быть обнаружен в сыворотка только после удаления внешней оболочки вируса с моющее средство.

Гепатит С

Исследования передачи у шимпанзе установили, что основным возбудителем парентерального приобретенный гепатит не-A, не-B, вероятно, будет вирусом с оболочкой размером от 30 до 60 нм в диаметре. Эти исследования позволили получить пул плазмы, содержащий относительно высокий титр агента. Чтобы клонировать геном, вирус был гранулированный из плазмы. Потому что неизвестно, был ли геном ДНК или РНК, стадия денатурации была включена до синтеза комплементарной ДНК, поэтому что ДНК или РНК могут служить шаблоном.Полученная кДНК затем была вставлен в вектор экспрессии бактериофага лямбда gt 11 и библиотеки был проведен скрининг с использованием сыворотки пациента с хроническим гепатитом не A, не B. Этот подход привел к обнаружению клона (обозначенного 5-1-1), который, как было установлено, связывает к антителам, присутствующим в сыворотках нескольких человек, инфицированных не-A, не-B гепатит. Этот клон использовали в качестве зонда для обнаружения более крупного перекрывающегося клона в та же библиотека. Удалось продемонстрировать, что эти последовательности гибридизуются с молекула положительно-смысловой РНК длиной около 10000 нуклеотидов, которая присутствовала в печени инфицированных шимпанзе, но не среди неинфицированных контрольных животных.Никакие гомологичные последовательности не могли быть обнаруженным в геномах шимпанзе или человека. Используя «Ходячая» техника, можно было использовать вновь обнаруженные перекрывающиеся клоны в качестве зондов гибридизации, в свою очередь, для дальнейшего обнаружения вирусспецифические клоны в библиотеке. Таким образом, клоны, покрывающие весь вирусный геном были собраны и определена полная нуклеотидная последовательность.

Диагностика инфекции ВГС

Успешное клонирование частей вирусного генома позволило развить новые диагностические тесты на заражение вирусом.Поскольку исходный антиген был обнаружены антителами в сыворотке инфицированного пациента, это было очевидным кандидат на основу ELISA для обнаружения антител против HCV. Более крупный клон, C100, был собран из ряда перекрывающихся клонов и экспрессирован в дрожжи в качестве слитого белка с использованием последовательностей супероксиддисмутазы человека для облегчить экспрессию, и этот гибридный белок лег в основу первых генерационные тесты на ВГС-инфекцию. Антиген 5-1-1 содержит аминокислоту последовательности из неструктурной, NS4, области генома и C100 содержат последовательности как NS3, так и NS4.

В настоящее время известно, что антитела к C100 обнаруживаются относительно поздно после острая инфекция. Кроме того, ELISA первого поколения были связаны с высокий уровень ложноположительных реакций при применении к популяциям с низкой заболеваемостью, и были дополнительные проблемы с некоторыми ретроспективными исследованиями хранимых сывороток. Следовательно, данные, основанные только на этом тесте, следует интерпретировать с осторожность.

Тесты второго поколения включают антигены из нуклеокапсида и других неструктурные участки генома.Первый (C22) особенно полезен и антитела к корному белку HCV, кажется, появляются относительно рано в инфекционное заболевание. Эти тесты второго поколения подтверждают, что ВГС является основной причиной парентерально передаваемый гепатит ни A, ни B. Регулярное тестирование крови пожертвования сейчас проводятся во многих странах, и показатели распространенности варьируются от 0,2–0,5% в Северной Европе до 1,2–1,5% в Южной Европе и Япония. Большинство людей с антителами имеют в анамнезе парентеральный риск, например: история переливания или введения продуктов крови или внутривенного злоупотребление наркотиками.Доказательств половой или перинатальной передачи ВГС мало. и неясно, каковы естественные пути передачи.

Наличие нуклеотидной последовательности HCV сделало возможным использование полимеразная цепная реакция (ПЦР) как прямой тест на геном вируса. Существуют значительные различия в нуклеотидных последовательностях разных изолятов. HCV, и 5′-некодирующая область, которая, по-видимому, консервативная, является предпочтительной мишенью для ПЦР.

Текущие данные показывают, что около 80% инфекций ВГС прогрессируют до хроничность.Гистологическое исследование биопсии печени при бессимптомном течении Носители ВГС (доноры крови) обнаруживают, что ни у одного из них нет нормальной гистологии и что выше до 70% страдают хроническим активным гепатитом и / или циррозом печени. Является ли вирус цитопатический или есть ли иммунопатологический элемент, остается неясным. Инфекция ВГС также связана с прогрессированием до первичного рака печени. Для например, в Японии, где заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой была увеличивается, несмотря на снижение распространенности HBsAg, поэтому сейчас считается, что гепатит С главный фактор риска.

В репликации генома ВГС или интеграции нет промежуточного звена ДНК. вирусной нуклеиновой кислоты и вирусной патологии могут способствовать онкогенезу через цирроз и регенерация клеток печени. ВГС редко вызывает молниеносный гепатит.

Отличительные свойства HCV

Геном HCV напоминает геном пестивирусов и флавивирусов в том, что он содержит около 10 000 нуклеотидов положительной смысловой РНК, не содержит 3′-полиА. тракт и имеет аналогичную генную организацию.Было предложено, чтобы ВГС быть прототипом третьего рода в семействе Flaviviridae.

Все эти геномы содержат одну большую открытую рамку считывания, которая транслируется с образованием полипротеина (около 3000 аминокислот в случае HCV), из которого вирусные белки получены посттрансляционным расщеплением и другие модификации. Аминокислотная последовательность белка нуклеокапсида кажется высококонсервативным среди различных изолятов HCV. Следующий домен в полипротеин также имеет сигнальную последовательность на карбоксильном конце и может быть обработаны аналогичным образом.Продукт представляет собой гликопротеин, который, вероятно, обнаружен в вирусной оболочке и по-разному обозначается E1 / S или gp35. Третий домен может быть расщеплен протеазой внутри вирусного полипротеина с получением того, что вероятно, является вторым поверхностным гликопротеином, E2 / NS1 или gp70. Эти гликопротеины не были визуализированы in vivo и размеры молекул равны оценено на основе данных последовательностей и исследований экспрессии in vitro . Другие посттрансляционные модификации, включая дальнейшее протеолитическое расщепление, возможны.Эти белки вызывают значительный интерес из-за их потенциальное использование в тестах для прямого обнаружения вирусных белков и для Вакцины против ВГС. Исследования нуклеотидного секвенирования показывают, что оба домена содержат гипервариабельные области. Возможно, это расхождение было вызвано давление антител и что эти области определяют важные иммуногенные эпитопы.

Неструктурная область генома HCV делится на области от NS2 до NS5. У флавивирусов NS3 имеет два функциональных домена, протеаза, которая является участвует в расщеплении неструктурной области полипротеина и геликаза, которая предположительно участвует в репликации РНК.Мотивы в этом области генома HCV имеют гомологию с соответствующими консенсусными последовательностями, предлагая аналогичные функции. NS5 кажется репликазой и содержит Мотив gly-asp-asp, общий для вирусных РНК-зависимых РНК-полимераз ().

Вирус гепатита С состоит из семейства тесно связанных, но тем не менее различных генотипов, насчитывающих в настоящее время 6 генотипов и различных подтипов с различного географического распространения и сложной номенклатуры. C, NS3 и домены NS4 являются наиболее консервативными областями генома, и поэтому эти белки наиболее подходят для использования в качестве захватывающих антигенов для широко реактивные тесты на антитела к HCV.Наблюдаемые различия в последовательностях между группами ВГС предполагают, что взаимодействия вируса с хозяином могут быть разными, что может привести к различиям в патогенности и реакции на противовирусные препараты. терапия. Поэтому важно разработать тесты, ориентированные на группы и вирусы. Степень расхождения, очевидная в белках оболочки вируса, подразумевает отсутствие широкого перекрестно-нейтрализующего ответа антител на заражение вирусами разных групп.

В дополнение к разнообразию последовательностей, наблюдаемому между группами ВГС, существует значительная гетерогенность последовательностей почти всех изолятов ВГС в N-концевая область E2 / NS1, подразумевая, что эта область может находиться под сильным иммунный отбор.Действительно, изменения последовательности в этой области могут происходить во время развитие болезни у отдельных пациентов и может играть важную роль в переходе в хроническую форму.

Разработка вакцины

Проблемы при разработке вакцины включают разнообразие последовательностей между вирусными групп и существенная гетерогенность последовательностей изолятов в N-концевой участок E2 / NS1. Нейтрализующие антитела не идентифицированы, поэтому далеко. Вирус не культивировался in vitro (см.Желтый флавивирус лихорадки, который был культивирован и от которого были получены вакцины готовый). Тем не менее подходы к разработке вакцины могут быть основаны на методы, используемые для разработки вакцин против Флавивирусы и пестивирусы .

Вирусы гепатита GB

Около 30 лет назад была проведена серия исследований передачи вирусного гепатита человека. были инициированы в небольших южноамериканских тамаринах или мартышках, которые были выбраны из-за их очень ограниченного контакта с мужчиной, подразумевая, что они вряд ли быть инфицированным человеческими вирусами.Сыворотка, полученная на третий день желтухи у молодого хирурга (ГБ) с гепатитом, вызванным желтухой в каждой из четырех инокулированных мартышек и были пассированы серийно этим животным. Эти важные наблюдения оставались спорными до тех пор, пока в последнее время современных молекулярных вирусологических методов. Предварительные результаты указывают на идентификацию двух независимых вирусов, GBV-A и GBV-B, в инфекционная плазма тамаринов, инокулированная ГБ.

GBV-A не реплицируется в печени тамаринов, тогда как GBV-B вызывает гепатит.Эксперименты с перекрестным заражением показали, что заражение исходным инфекционный инокулят тамарина обеспечивал защиту от повторного инфицирования GBV-B, но не ГН-А. Третий вирус, GBV-C, был впоследствии выделен из образца человека. который был иммунореактивен с белком GBV-B. РНК GBV-C была обнаружена в нескольких пациенты с клиническим гепатитом, и показано, что они имеют существенную последовательность идентичность GBV-A.

Серия исследований, включая филогенетический анализ геномных последовательностей, показала, что что GBV-A, B и C не являются генотипами вируса гепатита C, и что GBV-A и GBV-C тесно связаны.GBV-A / C и GBV-B и вирусы гепатита C являются члены различных вирусных групп. Организация генов GBV-A, B, и C показывает, что они родственны другим вирусам с положительной цепью РНК. с локальными областями идентичности последовательностей с различными флавивирусами. Три ГБ вирусы и HCV имеют только ограниченную общую идентичность аминокислотной последовательности.

Диагностические реагенты были приготовлены с рекомбинантными антигенами, и ограниченное тестирование проводилась в группах больных, доноров крови и др. частные лица: пациенты с гепатитом не A, B, C, D, E, перенесшие множественные трансфузии пациенты, наркоманы, употребляющие наркотики внутривенно, и другие группы населения с высокой заболеваемостью вирусного гепатита.Предварительные исследования показали наличие антител к каждый из вирусов GB от 3% до 14%. Развитие и доступность специфических диагностических реагентов позволит установить эпидемиологию этих новых идентифицированные вирусы, их патогенное значение для человека, а также их клинические и значение общественного здравоохранения.

Вирусы гепатита — Медицинская микробиология

Общие концепции

Вирусный гепатит стал серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире затронувшие несколько сотен миллионов человек.Вирусный гепатит является причиной значительная заболеваемость и смертность населения, как от острых инфекции и хронические последствия, которые включают, в случае гепатита B, C и D, хронический активный гепатит и цирроз печени. Гепатоцеллюлярная карцинома, которая является одним из десять самых распространенных онкологических заболеваний в мире, тесно связанных с гепатитом B, и по крайней мере, в некоторых регионах мира с вирусом гепатита С.

Вирусы гепатита включают ряд неродственных и часто весьма необычных человеческих вирусов. возбудители.

Вирус гепатита A

Вирус гепатита A (HAV), классифицируемый как гепатовирус, представляет собой небольшой, необолочечный симметричная РНК вируса, который разделяет многие характеристики семейство пикорнавирусов и является причиной инфекционного или эпидемического гепатита передается фекально-оральным путем.

Вирус гепатита В

Вирус гепатита В (HBV), член группы гепаднавирусов, двухцепочечная ДНК вирусы, которые необычно размножаются путем обратной транскрипции. Вирус гепатита В является эндемичным для человеческой популяции и гиперэндемичным во многих частях мира.Описан ряд вариантов этого вируса. Природный вирус гепадны инфекции также встречаются у других млекопитающих, включая сурков, буковую почву. белки и утки.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита С (ВГС) представляет собой оболочечный вирус с одноцепочечной РНК, который появляется быть отдаленно родственными (возможно, в своей эволюции) к флавивирусам, хотя гепатит С не передается членистоногими переносчиками. Несколько генотипов были идентифицированы. Заражение этим недавно идентифицированным вирусом распространено во многих страны.Вирус гепатита С связан с хроническим заболеванием печени, а также с первичным раком печени в некоторых странах.

Вирус гепатита D

Вирус гепатита D (HDV) — необычный одноцепочечный вирус с кольцевой РНК с количество сходств с некоторыми вирусными спутниками растений и вироидами. Этот вирус требует вспомогательных функций вируса гепадны для размножения в гепатоцитах и ​​является важная причина острого и тяжелого хронического поражения печени во многих регионах мир.

Вирус гепатита E

Вирус гепатита E (HEV), причина передачи кишечным путем не-A, не-B гепатит — еще один вирус с одноцепочечной РНК без оболочки, который разделяет многие биофизические и биохимические особенности калицивирусов.Самый похожий геном HEV обнаружен в вирусе растений, вирусе некротической желтой жилки свеклы и есть сходство функциональных доменов с вирусом краснухи. Финал таксономическая классификация еще не согласована.

Вирус гепатита Е — важная причина крупных эпидемий острого гепатита в субконтинент Индии, Центральной и Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, части Африка и другие места. Этот вирус ответственен за высокую смертность (15–20%), во время беременности, особенно во время третьего триместр.

Вирусы гепатита GB

Вирусы гепатита GB (GBV-A, GBV-B и GBV-C). Вирусы гепатита ГБ были клонированы недавно, и предварительная геномная характеристика показывает, что они связаны с другими вирусами с положительной цепью РНК с локальными участками последовательности идентичность с различными флавивирусами. Филогенетический анализ геномных последовательностей показали, что эти вирусы не являются генотипами вируса гепатита С.

Гепатит А

Вспышки желтухи часто описывались на протяжении многих веков, и этот термин инфекционный гепатит был придуман в 1912 году для описания эпидемической формы болезнь.Вирус гепатита А (HAV) распространяется фекально-оральным путем и продолжает распространяться. быть эндемичными во всем мире и гиперэндемичными в районах с низкими стандартами санитария и гигиена. Распространенность антител к HAV снизилась с тех пор, как Вторая мировая война во многих странах, но случаются крупные эпидемии. Например, вспышка гепатита А, связанная с потреблением моллюсков в Шанхае в 1988 г. привели почти к 300 000 случаев.

Инкубационный период гепатита А составляет около четырех недель.Вирус размножается в печень. Относительно большое количество вируса выделяется с фекалиями во время инкубационный период до появления клинических симптомов и кратковременная вирусемия. Тяжесть заболевания варьируется от бессимптомного до безжелтушного или желтушного. гепатит. Вирус не является цитопатическим при выращивании в культуре клеток. Его патогенность in vivo , который включает некроз паренхиматозных клеток и гистиоцитарное перипортальное воспаление может быть опосредовано клеточными иммунными реакциями.К моменту появления симптомов выведение вируса с калом уменьшилось и возможно, прекратились, и титр анти-HAV IgM увеличился. Могут быть обнаружены анти-HAV IgG через одну-две недели и сохраняется годами.

Отличительные свойства

Электронно-микроскопическое исследование концентратов фильтрованных фекальных экстрактов из у пациентов на ранних стадиях инфекции обнаруживается икосаэдр 27 нм частицы, типичные для Picornaviridae (). HAV был отнесен к роду Энтеровирус (как энтеровирус 72) семейства Picornaviridae , на основании его биофизических и биохимических характеристик, в том числе стабильность при низком pH.По всей нуклеотидной последовательности вирусного генома было определено, сравнение с другими последовательностями пикорнавирусов выявило ограниченные гомологичен энтеровирусам, и теперь вирус рассматривается как отдельный род, гепатовирус .

Рисунок 70-1

Частицы вируса гепатита А, обнаруженные в экстрактах фекалий иммуноэлектронная микроскопия. Присутствуют как полные, так и пустые частицы. Вирус от 27 до 29 нм в диаметре. (X 125 000.)

Геном HAV содержит около 7500 нуклеотидов (нт) положительной смысловой РНК, которая полиаденилирован на 3′-конце и имеет присоединенный полипептид (VPg) до конца 5 ′.Одна большая открытая рамка считывания (ORF) занимает больше всего генома и кодирует полипротеин с теоретической молекулярной массой M _r 252,000. Полипротеин HAV обрабатывается для получения структурные (расположены на аминоконцевом конце) и неструктурные вирусные полипептиды. Многие особенности репликации пикорнавирусов имеют были выведены из исследований прототипов энтеровирусов и риновирусов, в конкретный тип полиовируса 1.

Патогенез

Клинические проявления инфекции вирусом гепатита А значительно различаются, от субклинических, безжелтушных и легких заболеваний у детей до полной спектр симптомов желтухи у взрослых.Соотношение безжелтушных и желтушных болезни широко варьируются как в отдельных случаях, так и во время вспышек.

Вирус гепатита А попадает в организм при приеме внутрь и кишечной инфекции. В Затем вирус распространяется, вероятно, с кровотоком в печень, орган-мишень. Во время инкубации в кале обнаруживается большое количество вирусных частиц. период, начинающийся уже через 10–14 дней после заражения и продолжать, как правило, до пикового повышения сывороточных аминотрансфераз. Вирус также обнаруживается в кале на ранней стадии острой фазы болезни, но относительно нечасто после появления клинической желтухи.Интересно, что антитела к персистирующий вирус гепатита А также обнаруживается в конце инкубации. период, примерно совпадающий с началом биохимических проявлений печени повреждать. Антиген гепатита А был локализован с помощью иммунофлуоресценции в цитоплазма гепатоцитов после экспериментальной передачи шимпанзе. В антиген не был обнаружен ни в одной ткани, кроме печени после внутривенная прививка.

Патологические изменения, вызванные гепатитом А, проявляются исключительно в печени.Происходит несколько таких изменений: заметная фокальная активация синусоидальной оболочки. клетки; скопления лимфоцитов и большего количества гистиоцитов в паренхиме, часто замещают гепатоциты, утраченные цитолитическим некрозом, преимущественно в перипортальные области; эпизодический коагуляционный некроз в виде ацидофильного тела; и очаговая дегенерация.

Защита хозяина

Антитела к вирусу гепатита А вырабатываются в конце инкубационного периода. Специфический IgM к гепатиту А обнаруживается в сыворотке крови в течение 1 недели с момента наступления темноты моча, достигающая максимального уровня через 1 неделю и медленно снижающаяся в течение следующей 40–60 дней.Специфические антитела IgG появляются вскоре после того, как IgM обнаруживается, достигая максимального титра через 60–80 дней. Это антитело является защитным и сохраняется в течение многих лет.

Эпидемиология

Возникновение вирусного гепатита А (ранее называвшегося инфекционным или эпидемическим гепатитом) эндемично во всех частях мира, с частыми сообщениями о незначительных и крупных вспышки. Точную частоту трудно оценить из-за высокого доля субклинических инфекций и инфекций без желтухи, различия в эпиднадзоре и разные модели заболеваний.Степень уровень недоучета считается очень высоким.

Инкубационный период гепатита А составляет 3-5 недель, в среднем 28 недель. дней. Субклинические и безжелтушные случаи встречаются часто, хотя болезнь имеет в целом низкий уровень смертности, пациенты могут быть выведены из строя на многие недели. Нет свидетельств прогрессирования хронического поражения печени.

Вирус гепатита А передается фекально-оральным путем, от человека к человеку; и в условиях плохой санитарии и перенаселенности.Общий источник вспышки чаще всего возникают из-за фекального загрязнения воды и пищи, но передача через воду не является основным фактором в поддержании этого инфекция в промышленно развитых сообществах. С другой стороны, многие пищевые о вспышках не сообщалось. Это можно объяснить выпадением большого количества количество вируса в кале во время инкубационного периода болезни в инфицированные обработчики пищевых продуктов; источник вспышки часто можно проследить до сырые продукты или продукты, с которыми брались после приготовления.Хотя гепатит А остается эндемичным и обычным явлением в развитых странах, заражение происходит в основном небольшими группами, часто с несколькими выявленными случаями.

В 1973 году иммунная электронная микроскопия позволила идентифицировать вирусные частицы. в экстрактах кала () во время ранняя острая фаза болезни, дающая долгожданный повод для дальнейшего исследования этой инфекции. Доступность вирусного антигена разрешена, в свою очередь, идентификация специфических антител, разработка серологических тестов на гепатит А и определение восприимчивости к инфекции у человека и нечеловеческие приматы.Человеческий гепатит А был передан определенным видам Показано, что приматы, кроме человека, не содержат гомологичных антител, тем самым обеспечивая модель экспериментального заражения и изначально также источник реагентов.

Рисунок 70-2

Иммунный агрегат вируса гепатита А после добавления выздоравливающая сыворотка с экстрактом фекалий во время острой фазы болезнь X 400000 (из серии Антеи Торнтон и А.Дж. Цукерман).

Наличие специальных серологических тестов на гепатит А сделало возможным изучение заболеваемости и распространения гепатита А в разных странах.Эти исследования показали, что инфекции вирусом гепатита А широко распространены. и эндемичен во всех частях мира, хроническое выделение вируса гепатита А. не возникает, инфекция редко передается при переливании крови, и нет были обнаружены доказательства прогрессирования хронического заболевания печени.

Диагноз

Доступны различные серологические тесты на гепатит А, включая иммунный электронный микроскопия, фиксация комплемента, гемагглютинация иммунной адгезии, радиоиммуноанализ и иммуноферментный анализ.Иммунная гемагглютинация, который широко использовался, умеренно специфичен и чувствителен. Несколько описаны методы радиоиммуноанализа; из них твердофазный тип анализ особенно удобен, очень чувствителен и специфичен. Очень чувствительный широко используются методы иммуноферментного анализа.

У инфицированных добровольцев был выявлен только один серотип вируса гепатита А. экспериментально со штаммом гепатита А МС-1 у пациентов из разных вспышки гепатита в разных географических регионах, а в случайных случаях гепатит А.

Выделение вируса в культуре ткани требует длительной адаптации, а это поэтому не подходит для диагностики.

Контроль и профилактика гепатита А

В районах с высокой распространенностью большинство детей инфицируются в раннем возрасте и т. Д. инфекции обычно протекают бессимптомно. Инфекции, приобретенные в более позднем возрасте, бывают нарастающая клиническая тяжесть. Менее 10% случаев острого гепатита А в у детей до шести лет желтушность увеличивается до 40–50% в возрастной группе 6–14 лет и до 70–80% в возрастной группе Взрослые.

Из 115 551 случая гепатита А в США в период с 1983 по 1987 год только 9% случаев, но более 70% смертельных случаев приходятся на лиц старше 49 лет. поэтому важно защитить тех, кто подвергается риску из-за личного контакта с инфицированных людей или из-за поездки в высокоэндемичные районы. Другие группы к группе риска заражения гепатитом А относятся сотрудники и жители учреждений для умственно отсталые, детские сады, сексуально активные мужчины гомосексуалисты, лица, употребляющие наркотики внутривенно, работники канализации, определенные группы здоровья работники по уходу, такие как студенты-медики, обучающиеся по выбору в странах, где гепатит А распространен, военнослужащие и некоторые низкие социально-экономические группы в определенных настройках сообщества.Пациенты с хроническим заболеванием печени, особенно при посещении эндемичных районов следует пройти иммунизацию против гепатита А. В некоторых в развивающихся странах заболеваемость клиническим гепатитом А растет по мере того, как улучшение социально-экономических условий приводит к инфицированию в более позднем возрасте и стратегии иммунизации еще предстоит разработать и согласовать.

Пассивная защита может быть получена путем введения объединенного нормального человека. иммуноглобулин, содержащий не менее 100 МЕ / мл анти-HAV, вводимый внутримышечно в дозе 2 МЕ / кг массы тела.Постконтактная профилактика при раннем проведении достаточно, может предотвратить или ослабить клиническое заболевание.

Инактивированные вакцины против гепатита А были разработаны за последнее десятилетие и сейчас теперь лицензирован во многих странах. Вирус плохо растет в культуре клеток, но урожайность была улучшена за счет адаптации и достаточна, чтобы допускать градиент очищение. Этот вирус инактивирован формальдегидом и антигеном. адсорбируется на гидроксиде алюминия и вводится внутримышечно. Подготовка безопасен и высокоиммуногенен для человека, и было показано, что он вызывает защитный иммунный ответ у восприимчивых нечеловеческих приматов и во время обширных клинических испытания в человеке.

Были разработаны ослабленные штаммы ВГА, которые потенциально могут быть полезны в качестве вакцина. Такой подход привлекателен, поскольку живые вакцины дешевле вызывают и имеют тенденцию имитировать ответ антител, вызванный естественной инфекцией. Как с вакцинными штаммами полиовирусов аттенуация может быть связана с мутации в 5′-некодирующей области генома, которые влияют на вторичная структура. Есть также свидетельства того, что мутации в области геном, кодирующий неструктурные полипептиды, может быть важным для адаптации к культуре клеток и ослаблению.Однако маркеры ослабления HAV не имеют были идентифицированы. Происходит экскреция с фекалиями, также может произойти возврат к вирулентности. быть проблемой. С другой стороны, есть также опасения, что «Чрезмерно аттенуированные» вирусы могут быть недостаточно иммуногенный.

Гепатит E

Ретроспективное исследование образцов сыворотки от пациентов, вовлеченных в различные эпидемии указан гепатит, связанный с загрязнением водоснабжения человеческими фекалиями что был замешан агент, отличный от HAV (или гепатита B).Эпидемии кишечного Передаваемый гепатит, не связанный с А и В, на Индийском субконтиненте впервые был зарегистрирован в 1980 г., но также были зарегистрированы вспышки, охватившие десятки тысяч случаев. в СССР, Юго-Восточной Азии, Северной Африке, Мексике и ранее в Индии. В средний инкубационный период немного дольше, чем у гепатита А, в среднем шесть недель. Самый высокий уровень приступов обнаружен у молодых людей и высокая смертность. Сообщалось о 20% случаев у женщин во время беременности.

Вирусоподобные частицы были обнаружены в кале инфицированных Иммунная электронная микроскопия с использованием сыворотки выздоравливающих. Однако такие исследования часто оказывается безрезультатным, и большая часть выделяемого вируса может быть деградирует при прохождении через кишечник. Частицы имеют средний диаметр 32–34 нм. Исследования перекрестных реакций между сывороткой и вирусом в кале связанных с множеством эпидемий в нескольких разных странах, предполагает, что вовлечен единственный серотип вируса.

Исследования вируса гепатита Е (HEV) продолжились после передачи восприимчивые нечеловеческие приматы. HEV был впервые передан макакам cynomolgus и ряд других видов обезьян, в том числе шимпанзе, также были зараженный. Были предприняты попытки амплифицировать вирус путем репликации в культуре клеток. неудачный.

Вирус гепатита Е был клонирован в 1991 году, и вся последовательность 7,5 т.п.н. известна. В организация генома отличается от Picornaviridae и неструктурные и структурные полипептиды кодируются соответственно в 5 ‘и 3’ концы.HEV напоминает калицивирусы по размеру и организация его генома, а также размер и морфология вириона.

Секвенирование генома HEV позволило разработать ряд специфических диагностические тесты. Например, РНК HEV была обнаружена с помощью полимеразной цепи реакция (ПЦР) в образцах фекалий, полученных во время недавней эпидемии в Канпуре (Северный Индия). Иммуноабсорбирующий ферментный анализ, который выявляет как IgG, так и IgM анти-HEV, был разработан с использованием рекомбинантного гибридного белка HEV-глутатион-S-трансфераза. и используется для выявления антител в спорадических случаях не-А, передаваемых кишечным путем, гепатит не-B у детей в Египте.

Предварительный, но значительный прогресс был достигнут в разработке вакцина против гепатита Е с использованием слитого белка trpE-C2. В ограниченных экспериментах 3 доз слитого белка, который представляет собой карбоксильные две трети предполагаемый капсидный белок, предотвратил развитие биохимических свидетельств гепатит после заражения вирусом дикого типа.

Гепатит В

Вирус гепатита В первоначально был признан агентом, ответственным за «Сывороточный гепатит», наиболее частая форма парентерального передаваемый вирусный гепатит и важная причина острой и хронической инфекции печени.Инкубационный период гепатита B варьируется в диапазоне от 1 до 6 месяцев. Клинические признаки острой инфекции напоминают клинические признаки других вирусных инфекций. гепатиты. Острый гепатит B часто протекает безжелудочно и бессимптомно, хотя может возникнуть тяжелое заболевание с желтухой, а иногда и острая печеночная недостаточность. развивать.

Отличительные свойства

Вирус сохраняется у 5-10% иммунокомпетентных взрослых и у 90% младенцев, инфицированных перинатально. Стойкое носительство гепатита В, определяемое по наличие поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) в сыворотке более шесть месяцев, по оценкам, затронули около 350 миллионов человек во всем мире.Патология опосредована ответами клеточного иммунного ответа хозяин инфицированных гепатоцитов. Продолжающаяся длительная репликация вируса может приводят к прогрессированию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

В первой фазе хронической репликации вируса продолжается в печени, и репликативные промежуточные продукты вирусного генома могут быть обнаружены в экстрагированной ДНК из биопсии печени. Маркеры репликации вируса в сыворотке включают ДНК HBV, Белки S1 (HBsAg) и растворимый антиген, гепатит B e антиген (HBeAg), который секретируется инфицированными гепатоцитами.У инфицированных в в очень молодом возрасте эта фаза может сохраняться на всю жизнь, но, как правило, вирус уровни со временем снижаются. В конце концов, у большинства людей появляется иммунитет. клиренс инфицированных гепатоцитов, связанный с сероконверсией HBeAg в анти-HBe.

В период репликации вирусный геном может интегрироваться в хромосомная ДНК некоторых гепатоцитов, и эти клетки могут сохраняться и разрастаться клонально. Сероконверсия к анти-HBs редко сопровождается клиренсом вируса. репликации, но чаще HBsAg сохраняется во время второй фазы хронический характер в результате экспрессии интегрированной вирусной ДНК.

Структура вируса

Вирион гепатита B представляет собой частицу размером 42 нм, содержащую электронно-плотное ядро (нуклеокапсид) диаметром 27 нм, окруженный внешней оболочкой поверхности белок (HBsAg), встроенный в мембранный липид, полученный из клетки-хозяина (). Поверхностный антиген в избытке продуцируется инфицированными гепатоцитами и секретируется в виде Частицы размером 22 нм и трубчатые структуры того же диаметра (первоначально называемые как австралийский антиген).

Рисунок 70-3

Электронная микрофотография сыворотки, содержащей вирус гепатита В, после отрицательное окрашивание.На этом изображении три морфологические формы смешаны. фотография: мелкие плеоморфные сферические частицы размером от 20 до 22 нм в диаметр; тубларовые формы; 42 нм с двойной оболочкой (подробнее …)

Частицы размером 22 нм состоят из основного поверхностного белка в обоих негликозилированная (p 24) и гликозилированная (gp 27) форма примерно эквимолярная количества, вместе с меньшим компонентом так называемых средних белков (gp 33 и gp 36), которые содержат домен пре-S2, гликозилированную аминокислоту из 55 N-терминальное расширение.Поверхность вириона имеет похожий состав, но также содержит большие поверхностные белки (p 39 и gp 42), которые включают оба области pre-S1 и pre-S2. Эти большие поверхностные белки не обнаруживаются в Сферические частицы размером 22 нм (но могут присутствовать в трубчатых формах в очень высокой люди с виремией), и их обнаружение в сыворотке коррелирует с виремией. В домен, который связывается со специфическим рецептором HBV на гепатоците, как полагают, проживают в регионе pre-S1.

Нуклеокапсид вириона состоит из вирусного генома, окруженного основной антиген (HBcAg).Геном, который составляет примерно 3,2 килобаз в длины, имеет необычную структуру и состоит из двух линейных цепей ДНК удерживаются в круговой конфигурации за счет спаривания оснований на 5′-концах. Один цепей является неполным, а 3′-конец связан с ДНК молекула полимеразы, которая способна завершить эту цепочку при поставке с дезоксинуклеозидтрифосфаты.

Организация генома HBV

Клонированы геномы более десятка изолятов вируса гепатита B и определены полные нуклеотидные последовательности.Анализ кодировки потенциал генома выявляет четыре открытые рамки считывания (ORF), которые сохраняется между всеми этими изолятами.

Первая ORF кодирует различные формы поверхностного белка и содержит три кодоны метионина в рамке считывания, которые используются для инициации трансляции. А второй промотор расположен выше инициирующего кодона пре-S1. Это направляет синтез мРНК 2,4 т.п.н., которая совпадает с другой поверхностью сообщений и транслируется с образованием больших (пре-S1) поверхностных белков.

Ядро открытой рамки считывания также имеет два синфазных инициирующих кодона. В «Прекоровая» область высококонсервативна, обладает свойствами сигнальная последовательность и отвечает за секрецию HBeAg.

Третья ORF, самая большая и перекрывающая остальные три, кодирует вирусная полимераза. Этот белок, по-видимому, является еще одним продуктом трансляции РНК размером 3,5 т.п.н. и синтезируется, по-видимому, после внутренней инициации рибосома.

Полагают, что аминоконцевой домен является праймером белка для минус-цепи. синтез.Затем идет спейсерная область, за которой следует (зависимая от РНК и ДНК) ДНК-полимераза.

Четвертая ORF была обозначена «x», потому что функция ее небольшой генный продукт не был известен. Однако теперь «х» продемонстрировано, что является транскрипционным трансактиватором ().

Рисунок 70-4

Структура и геномная организация вируса гепатита В.

Защита хозяина

Антитела и клеточно-опосредованные иммунные ответы на различные типы антигенов индуцируется во время инфекции.Однако они не всегда кажутся защитными. и, в некоторых случаях, может вызывать аутоиммунные явления, которые способствуют патогенез заболевания. Иммунный ответ на заражение вирусом гепатита В направлен как минимум на три антигена: поверхностный антиген гепатита B, ядро антиген и е-антиген. Мнение о том, что гепатит В оказывает разрушительное действие на гепатоциты путем прямых цитопатических изменений несовместимо с постоянством большого количества поверхностного антигена в клетках печени многих практически здоровых лица-перевозчики.Дополнительные данные свидетельствуют о том, что патогенез Поражение печени при инфекции гепатита В связано с иммунной ответ хозяина.

Поверхностный антиген появляется в сыворотке крови большинства пациентов во время инкубации. период за 2-8 недель до биохимических признаков повреждения или начала поражения печени. желтухи. Антиген сохраняется во время острого заболевания и обычно выводится из организма. из кровообращения во время выздоровления. Следующим в обращении появится активность вирус-ассоциированной ДНК-полимеразы, которая коррелирует во времени с повреждение клеток печени, на что указывают повышенные сывороточные трансаминазы.В активность полимеразы сохраняется в течение нескольких дней или недель в острых случаях и в течение месяцев или лет у некоторых стойких перевозчиков. Антитело к коровому антигену обнаруживается в сыворотка через 2–10 недель после появления поверхностного антигена, и это часто обнаруживается в течение многих лет после выздоровления. Титр ядра антитела похоже, коррелирует с количеством и продолжительностью репликации вируса. Ну наконец то, появляется антитело к компоненту поверхностного антигена.

В инкубационный период и в острую фазу болезни поверхностные Комплексы антиген-антитело могут быть обнаружены в сыворотке крови некоторых пациентов.Иммунная комплексы были обнаружены с помощью электронной микроскопии в сыворотках всех пациентов. с фульминантным гепатитом, но редко наблюдаются при фульминантном гепатите. инфекционное заболевание. Иммунные комплексы также важны в патогенезе других синдромы заболеваний, характеризующиеся тяжелым поражением сосудов (например, узелковый полиартериит, некоторые формы хронических гломеруло-нефритов и инфантильные папулезный акродерматит).

Иммунные комплексы были идентифицированы у различных пропорций пациентов с практически все признанные хронические последствия острого гепатита.Депозиты такие иммунные комплексы также были продемонстрированы в цитоплазме и плазме мембраны гепатоцитов и на ядрах или внутри них; почему только небольшая часть у пациентов с циркулирующими комплексами развивается васкулит или полиартериит, однако не ясно. Возможно, комплексы являются критическими патогенными факторами только в том случае, если они имеют определенный размер и определенное соотношение антиген-антитело.

Известно, что клеточный иммунный ответ особенно важен для определения клиника и течение вирусных инфекций.Возникновение клеточный иммунитет к антигенам гепатита B был продемонстрирован в большинстве пациенты в острой фазе гепатита В и в значительной части пациентов с поверхностно-антиген-положительным хроническим активным гепатитом, но не в бессимптомные стойкие носители гепатита В. Эти наблюдения предполагают, что клеточный иммунитет может иметь важное значение для прекращения инфекции и, при определенные обстоятельства, способствующие иммуноопосредованному повреждению печени и генез аутоиммунитета.Кроме того, данные свидетельствуют о том, что прогрессирующее повреждение печени может быть результатом аутоиммунной реакции, направленной против мембраны гепатоцита антигены, инициированные во многих случаях инфицированием вирусом гепатита В. Несмотря на то что экзогенный интерферон может быть эффективным при лечении некоторых пациентов с хроническим гепатита, эндогенная продукция интерферона во время естественная инфекция. Больше исследований для определения роли интерферона нужный.

Эпидемиология

Хотя различные жидкости организма (кровь, слюна, менструальные и вагинальные выделения, серозный экссудат, семенная жидкость и грудное молоко) вовлечены в распространение инфекции, заразность, по-видимому, особенно связана с кровью.В Таким образом, эпидемиологическая предрасположенность этой инфекции очень велика. Они включают заражение через ненадлежащим образом стерилизованные шприцы и инструменты, передача через переливание непроверенной крови и продуктов крови при тесном контакте и половым путем контакт. Антенатальная (редко) и перинатальная (часто) передача гепатита B может передаваться от матери к ребенку; в некоторых частях мира (Юго-Восточная Азия и Япония), перинатальная передача очень распространена.

Таблица 70-1

Распространенность гепатита В в различных регионах.

Диагностика

Прямая демонстрация вируса в образцах сыворотки возможна путем визуализации вирусные частицы с помощью электронной микроскопии, путем обнаружения вирус-ассоциированной ДНК полимераза и анализ вирусной ДНК.

Все эти прямые методы непрактичны при общей диагностике. лабораторные условия, и поэтому конкретные диагнозы должны полагаться на серологические тесты ().

Таблица 70-2

Интерпретация результатов серологических тестов на гепатит B.

Поверхностный антиген гепатита B впервые появляется на поздних стадиях инкубационный период и легко обнаруживается радиоиммуноанализом или ферментом иммуноанализ. Антиген сохраняется в острой фазе заболевания и резко уменьшается, когда становится обнаруживаемым антитело к поверхностному антигену. Антитела класса IgM к коровому антигену обнаруживаются в сыворотке после появление клинических симптомов и постепенно уменьшается после выздоровления. Его сохранение высокого титра предполагает продолжение инфекции.Центральное антитело класса IgG сохраняется в течение многих лет и свидетельствует о прошлом инфекционное заболевание.

Защита от гепатита B

Обнаружение вариации эпитопов, представленных на поверхности вирионы и субвирусные частицы идентифицировали несколько подтипов HBV, которые различаются в их географическом распространении. Все изоляты вируса имеют общий эпитоп, a , который является доменом основного поверхностного белка который, как полагают, выступает в виде двойной петли из поверхности частицы.Две другие пары взаимоисключающих антигенных детерминант, d или y и w или r , также являются присутствуют на главном поверхностном белке. Эти вариации коррелировали с единичные нуклеотидные изменения в поверхностной ORF, которые приводят к изменению одиночных аминокислоты в белке. Различают четыре основных подтипа HBV: ADW , ADR , AYW и айр . Подтип adw преобладает в северных регионах. Европа, Америка и Австралазия, а также находится в Африке и Азии.Подтип ayw встречается в Средиземноморском регионе, на востоке страны. Европа, северная и западная Африка, Ближний Восток и Индийский субконтинент. На Дальнем Востоке преобладает адр . Но реже айр изредка можно встретить в Японии и Папуа-Новом Гвинея.

Основная реакция реципиентов вакцины против гепатита В эпитоп с последующей защитой от всех подтипов вируса. Вакцины первого поколения были приготовлены из 22 нм частиц HBsAg. очищен от донорской плазмы от хронических носителей.Эти препараты безопасны и иммуногенны, но в некоторых странах были заменены рекомбинантными вакцины, полученные путем экспрессии HBsAg в дрожжевых клетках. Выражение плазмида содержит только 3′-часть ORF поверхности HBV и только продуцируется основной поверхностный белок без пре-S эпитопов. Вакцина содержащие пре-S2 и пре-S1, а также основные поверхностные белки, экспрессируемые технологии рекомбинантной ДНК, проходят клинические испытания.

Во многих регионах мира с высокой распространенностью носительства HBsAg, таких как В Китае и Юго-Восточной Азии преобладающий путь передачи — перинатальный.Хотя HBV обычно не проникает через плаценту, младенцы от виремических матерей имеют очень высокий риск заражения во время родов. Администрация курс вакцины с первой дозой сразу после рождения эффективен при предотвращение передачи от HBeAg-положительной матери примерно в 70% случаев случаев, и этот показатель защитной эффективности может быть увеличен до более чем 90%, если вакцина сопровождается одновременным введением гепатита В иммунный глобулин (HBIG).

Иммунизация против гепатита В в настоящее время признана приоритетной задачей в профилактическая медицина во всех странах и стратегии иммунизации пересмотренная и всеобщая вакцинация младенцев и подростков находится под исследование как возможная стратегия контроля передачи этого инфекционное заболевание.Около 30 стран, включая США, теперь предлагают гепатит В вакцина всем детям.

Однако иммунизация против гепатита В в настоящее время рекомендуется в ряде стран с низкой распространенностью гепатита B только в группы, которые находятся в повышенный риск заражения этой инфекцией. Эти группы включают отдельных лиц требующие повторных переливаний крови или продуктов крови, длительное пребывание в стационаре лечение, пациенты, которым требуется частое проникновение в ткани или требуется повторное доступ к кровообращению, пациенты с естественным или приобретенным иммунодефицитом и пациенты со злокачественными заболеваниями.Вирусный гепатит — профессиональная опасность среди медицинского персонала и сотрудников учреждений психического умственно отсталые и находящиеся в некоторых полузакрытых учреждениях. Высокий уровень заражения с гепатитом B встречаются у лиц, злоупотребляющих наркотиками внутривенно, сексуально активных мужчин гомосексуалисты и проститутки. Лица, работающие в высокоэндемичных районах, тем не менее, при повышенном риске инфекций и должны пройти иммунизацию. Молодой младенцы, дети и уязвимые люди (включая путешественников), проживающие в определенные тропические и субтропические районы, в которых существуют социально-экономические условия бедны и распространенность гепатита B высока, также следует иммунизированный.

Мутанты, ускользающие от антител к гепатиту В

Продукция антител к групповой антигенной детерминанте a обеспечивает перекрестную защиту от всех подтипов, как было продемонстрировано вызов со вторым подтипом вируса после восстановления после первоначального экспериментальное заражение. Эпитоп а расположен в регионе аминокислот 124–148 основного поверхностного белка и, по-видимому, имеют двупетлевое строение. Моноклональное антитело, распознающее область внутри этого эпитоп способен нейтрализовать инфекционность вируса гепатита B для шимпанзе и конкурентное ингибирование анализы с использованием одного и того же моноклонального антитела демонстрируют, что эквивалентные антитела присутствуют в сыворотках субъектов, иммунизированных плазменными или рекомбинантная вакцина против гепатита В.

При исследовании иммуногенности и эффективности вакцин против гепатита В в Италия, ряд людей, которые, по-видимому, успешно установили иммунитет. ответ и стать положительными по отношению к поверхностным антителам (anti-HBs), позже стали инфицированы HBV.

Эти случаи характеризовались сосуществованием не входящих в комплекс анти-HBs и HBsAg, а у 32 из 44 вакцинированных были другие маркеры гепатита. B. инфекция. Кроме того, анализ антигена с использованием моноклональных антител предположил, что эпитоп a либо отсутствует, либо замаскирован антитело.Последующий анализ последовательности вируса в одном из этих случаев выявили мутацию в нуклеотидной последовательности, кодирующей a эпитоп, следствием которого стала замена аргинина на глицин при положение аминокислоты 145.

В настоящее время имеются убедительные доказательства широкого географического распространения точечная мутация вируса гепатита В с гуанозина на аденозин в положении 587, в результате аминокислотной замены в положении 145 от глицина до аргинина в детерминанте высокоантигенной группы a поверхности антиген.Эта стабильная мутация была обнаружена в вирусных изолятах от детей. несколько лет спустя, и он был описан в Италии, Сингапуре, Японии и Бруней, и от реципиентов трансплантата печени с гепатитом B в США, Германия и Великобритания, которые лечились от конкретного гепатита B иммуноглобулин или гуманизированное моноклональное антитело против гепатита B.

Область, в которой происходит эта мутация, является важным вирусным эпитопом, для которого индуцированное вакциной нейтрализующее антитело связывается, как обсуждалось выше, и мутант вирус не нейтрализуется антителами с этой специфичностью.Он может воспроизводиться как компетентный вирус, подразумевая, что замена аминокислоты не изменяет прикрепление вируса к клетке печени.

Варианты HBV с измененной антигенностью белка оболочки показывают, что HBV не так антигенно уникален, как считалось ранее, и этот гуморальный побег может произойти мутация in vivo . Есть две причины для беспокойства: Неспособность обнаружить HBsAg может привести к передаче через донорскую кровь или органов, а ВГВ может инфицировать людей с положительным анти-HBs после иммунизация.Вариант второй петли на детерминант кажется особенно важным. Мутанты, варианты, измененные генотипы, и необычные штаммы сейчас ищут во многих лабораториях.

Прекор-мутанты HBV

Нуклеотидная последовательность генома штамма HBV, клонированного из сыворотки сообщалось о естественно инфицированном шимпанзе. Удивительной особенностью была точечная мутация в предпоследнем кодоне прекоровой области, которая изменила кодона триптофана (TGG) к янтарному кодону терминации (TAG).Нуклеотид последовательность предкорового участка HBV из ряда анти-HBe-позитивных греческих Пациенты были исследованы путем прямого секвенирования ПЦР-амплифицированной ДНК HBV из сыворотки. Идентичная мутация предпоследнего кодона прекоровой области в a кодон терминации был обнаружен у семи из восьми анти-HBe-положительных пациентов, которые были положительными на ДНК HBV в сыворотке при гибридизации. В большинстве случаев дополнительная мутация в исходном кодоне. Подобные варианты были найдены амплификация ДНК HBV из сыворотки анти-HBe-положительных пациентов в Италии и Греция.Эти варианты не ограничиваются Средиземноморским регионом. Одинаковый бессмысленная мутация (без второй мутации в соседнем кодоне) была наблюдается у пациентов из Японии и других стран, наряду с более редкими примерами дефектные области прекоры, вызванные сдвигом рамки или потерей кодона инициации для области предкоры.

Во многих случаях у пациентов с тяжелым хроническое заболевание печени и кто, возможно, не ответил на терапию интерферон.Это наблюдение поднимает вопрос о том, больше ли они патогенный, чем вирус дикого типа.

HBV и гепатоцеллюлярная карцинома

Когда тесты на HBsAg стали широко доступны, регионы мира, где хроническое носительство часто совпадает с высока распространенность первичного рака печени. Кроме того, в этих областях Пациенты с опухолью почти всегда серопозитивны по HBsAg. Перспектива исследование, проведенное на Тайване, показало, что 184 случая гепатоцеллюлярной карциномы произошли в 3454 носителя HBsAg на момент начала исследования, но возникло только 10 таких опухолей. у 19 253 контрольных мужчин с отрицательным результатом на HBsAg.

Саузерн-гибридизация опухолевой ДНК дает доказательства хромосомной интеграции вирусные последовательности по крайней мере в 80% ГЦК от носителей HBsAg. Здесь нет сходство в схеме интеграции между разными опухолями и вариабельность видно как на сайте (ах) интеграции, так и в количестве копий или частичных копии вирусного генома. Последовательный анализ интегрантов показывает прямое повторы в вирусном геноме часто лежат близко к стыкам вирус / клетка, предполагая, что последовательности на концах вирусного генома могут участвовать в рекомбинация с ДНК хозяина.Интеграция, по-видимому, связана с микроделецией хозяина. последовательности, а также перестройки и делеции части вирусного генома также могут происходить. Когда присутствует интактный поверхностный ген, опухолевые клетки могут продуцировать и секретируют HBsAg в виде частиц размером 22 нм. Продукция HBcAg опухолями составляет редко, однако, и основная ORF часто бывает неполной, а модификации, такие как метилирование также может модулировать его экспрессию. Цитотоксические Т-клетки, направленные против продукты основных генов на поверхности гепатоцитов, по-видимому, являются основным механизмом удаление инфицированных клеток из печени и клеток со встроенной вирусной ДНК которые способны экспрессировать эти белки, также могут быть лизированы.Таким образом, там может быть иммунный отбор клеток с интегрированной вирусной ДНК, которые неспособны экспрессии HBcAg.

Механизмы онкогенеза HBV остаются невыясненными. HBV может действовать неспецифично. за счет стимуляции активной регенерации и цирроза, который может быть связан с длительная хронизация. Однако опухоли, ассоциированные с HBV, иногда возникают в отсутствие цирроза печени, и такие гипотезы не объясняют частое обнаружение интегрированная вирусная ДНК в опухолях. В редких случаях вирусный геном был обнаружено, что они интегрированы в клеточные гены, такие как циклин А и ретиноевую кислоту. рецептор.Транслокации и другие хромосомные перестройки также были наблюдаемый. Хотя инсерционный мутагенез HBV остается привлекательным гипотезы, объясняющей его онкогенность, недостаточно поддерживающих свидетельство. Как и многие другие виды рака, развитие гепатоцеллюлярной карциномы вероятно, будет многофакторным процессом. Клональная экспансия клеток с интегрированная вирусная ДНК кажется ранней стадией в этом процессе, и такие клоны может накапливаться в печени в течение периода активной репликации вируса.В регионах с высокой распространенностью первичного рака печени вирусная инфекция обычно происходит в раннем возрасте, и репликация вируса может продолжаться, хотя пик заболеваемости опухолью наступает через много лет после первоначального инфицирования.

Гепатит D

Дельта-гепатит был впервые обнаружен после обнаружения нового белка, дельта антиген (HDAg), путем иммунофлуоресцентного окрашивания в ядрах гепатоцитов из пациенты с хроническим активным гепатитом B.

В настоящее время известно, что вирус гепатита дельта (HDV) требует вспомогательной функции HBV для своего коробка передач.HDV покрыт HBsAg, который необходим для высвобождения из организма хозяина. гепатоцита и для входа в следующий раунд инфекции.

Известны две формы инфекции дельта-гепатита. В первом случае восприимчивый человек имеет коинфекцию HBV и HDV, что часто приводит к более тяжелой форме острый гепатит, вызванный HBV. Вакцинация против HBV также предотвращает коинфекцию. Во втором случае человек, хронически инфицированный HBV, становится суперинфицированным. с HDV. Это может вызвать второй эпизод клинического гепатита и ускорить течение хронического заболевания печени или вызвать явное заболевание при бессимптомном течении HBsAg перевозчики.Сам по себе HDV, по-видимому, является цитопатическим, а HDAg может быть непосредственно цитотоксическим.

Дельта-гепатит распространен в некоторых регионах мира с высокой распространенностью ВГВ. инфекции, особенно в Средиземноморском регионе, некоторых частях Восточной Европы, Ближний Восток, Африка и Южная Америка. Было подсчитано, что 5% HBsAg носители во всем мире (около 15 миллионов человек) инфицированы HDV. В областях низкой распространенности ВГВ, тем, кто подвержен риску гепатита В, особенно внутривенно наркоманы также подвержены риску инфицирования HDV.

Отличительные свойства HDV

Частица HDV имеет диаметр примерно 36 нм и состоит из генома РНК. связанный с HDAg, окруженный оболочкой из HBsAg. Геном HDV — это замкнутая кольцевая молекула РНК из 1679 нуклеотидов, похожая на молекулу сателлитные вироиды и вирусоиды растений и, похоже, реплицируются аналогичным образом хозяйской РНК-полимеразой II с автокаталитическим расщеплением и циркуляризацией геномы потомков через реакции транс -этерификации (активность рибосом).Консенсусные последовательности вироидов, которые считаются участвующие в этих процессах также законсервированы у HDV. В отличие от растительных вироидов, HDV кодирует белок HDAg.

Это кодируется в открытой рамке считывания в антигеномной РНК, но четыре других открытые рамки считывания, которые также присутствуют в геноме, не кажутся используется. Антиген, содержащий сигнал ядерной локализации, был первоначально обнаруживается в ядрах инфицированных гепатоцитов и может быть обнаружен в сыворотка только после удаления внешней оболочки вируса с моющее средство.

Гепатит С

Исследования передачи у шимпанзе установили, что основным возбудителем парентерального приобретенный гепатит не-A, не-B, вероятно, будет вирусом с оболочкой размером от 30 до 60 нм в диаметре. Эти исследования позволили получить пул плазмы, содержащий относительно высокий титр агента. Чтобы клонировать геном, вирус был гранулированный из плазмы. Потому что неизвестно, был ли геном ДНК или РНК, стадия денатурации была включена до синтеза комплементарной ДНК, поэтому что ДНК или РНК могут служить шаблоном.Полученная кДНК затем была вставлен в вектор экспрессии бактериофага лямбда gt 11 и библиотеки был проведен скрининг с использованием сыворотки пациента с хроническим гепатитом не A, не B. Этот подход привел к обнаружению клона (обозначенного 5-1-1), который, как было установлено, связывает к антителам, присутствующим в сыворотках нескольких человек, инфицированных не-A, не-B гепатит. Этот клон использовали в качестве зонда для обнаружения более крупного перекрывающегося клона в та же библиотека. Удалось продемонстрировать, что эти последовательности гибридизуются с молекула положительно-смысловой РНК длиной около 10000 нуклеотидов, которая присутствовала в печени инфицированных шимпанзе, но не среди неинфицированных контрольных животных.Никакие гомологичные последовательности не могли быть обнаруженным в геномах шимпанзе или человека. Используя «Ходячая» техника, можно было использовать вновь обнаруженные перекрывающиеся клоны в качестве зондов гибридизации, в свою очередь, для дальнейшего обнаружения вирусспецифические клоны в библиотеке. Таким образом, клоны, покрывающие весь вирусный геном были собраны и определена полная нуклеотидная последовательность.

Диагностика инфекции ВГС

Успешное клонирование частей вирусного генома позволило развить новые диагностические тесты на заражение вирусом.Поскольку исходный антиген был обнаружены антителами в сыворотке инфицированного пациента, это было очевидным кандидат на основу ELISA для обнаружения антител против HCV. Более крупный клон, C100, был собран из ряда перекрывающихся клонов и экспрессирован в дрожжи в качестве слитого белка с использованием последовательностей супероксиддисмутазы человека для облегчить экспрессию, и этот гибридный белок лег в основу первых генерационные тесты на ВГС-инфекцию. Антиген 5-1-1 содержит аминокислоту последовательности из неструктурной, NS4, области генома и C100 содержат последовательности как NS3, так и NS4.

В настоящее время известно, что антитела к C100 обнаруживаются относительно поздно после острая инфекция. Кроме того, ELISA первого поколения были связаны с высокий уровень ложноположительных реакций при применении к популяциям с низкой заболеваемостью, и были дополнительные проблемы с некоторыми ретроспективными исследованиями хранимых сывороток. Следовательно, данные, основанные только на этом тесте, следует интерпретировать с осторожность.

Тесты второго поколения включают антигены из нуклеокапсида и других неструктурные участки генома.Первый (C22) особенно полезен и антитела к корному белку HCV, кажется, появляются относительно рано в инфекционное заболевание. Эти тесты второго поколения подтверждают, что ВГС является основной причиной парентерально передаваемый гепатит ни A, ни B. Регулярное тестирование крови пожертвования сейчас проводятся во многих странах, и показатели распространенности варьируются от 0,2–0,5% в Северной Европе до 1,2–1,5% в Южной Европе и Япония. Большинство людей с антителами имеют в анамнезе парентеральный риск, например: история переливания или введения продуктов крови или внутривенного злоупотребление наркотиками.Доказательств половой или перинатальной передачи ВГС мало. и неясно, каковы естественные пути передачи.

Наличие нуклеотидной последовательности HCV сделало возможным использование полимеразная цепная реакция (ПЦР) как прямой тест на геном вируса. Существуют значительные различия в нуклеотидных последовательностях разных изолятов. HCV, и 5′-некодирующая область, которая, по-видимому, консервативная, является предпочтительной мишенью для ПЦР.

Текущие данные показывают, что около 80% инфекций ВГС прогрессируют до хроничность.Гистологическое исследование биопсии печени при бессимптомном течении Носители ВГС (доноры крови) обнаруживают, что ни у одного из них нет нормальной гистологии и что выше до 70% страдают хроническим активным гепатитом и / или циррозом печени. Является ли вирус цитопатический или есть ли иммунопатологический элемент, остается неясным. Инфекция ВГС также связана с прогрессированием до первичного рака печени. Для например, в Японии, где заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой была увеличивается, несмотря на снижение распространенности HBsAg, поэтому сейчас считается, что гепатит С главный фактор риска.

В репликации генома ВГС или интеграции нет промежуточного звена ДНК. вирусной нуклеиновой кислоты и вирусной патологии могут способствовать онкогенезу через цирроз и регенерация клеток печени. ВГС редко вызывает молниеносный гепатит.

Отличительные свойства HCV

Геном HCV напоминает геном пестивирусов и флавивирусов в том, что он содержит около 10 000 нуклеотидов положительной смысловой РНК, не содержит 3′-полиА. тракт и имеет аналогичную генную организацию.Было предложено, чтобы ВГС быть прототипом третьего рода в семействе Flaviviridae.

Все эти геномы содержат одну большую открытую рамку считывания, которая транслируется с образованием полипротеина (около 3000 аминокислот в случае HCV), из которого вирусные белки получены посттрансляционным расщеплением и другие модификации. Аминокислотная последовательность белка нуклеокапсида кажется высококонсервативным среди различных изолятов HCV. Следующий домен в полипротеин также имеет сигнальную последовательность на карбоксильном конце и может быть обработаны аналогичным образом.Продукт представляет собой гликопротеин, который, вероятно, обнаружен в вирусной оболочке и по-разному обозначается E1 / S или gp35. Третий домен может быть расщеплен протеазой внутри вирусного полипротеина с получением того, что вероятно, является вторым поверхностным гликопротеином, E2 / NS1 или gp70. Эти гликопротеины не были визуализированы in vivo и размеры молекул равны оценено на основе данных последовательностей и исследований экспрессии in vitro . Другие посттрансляционные модификации, включая дальнейшее протеолитическое расщепление, возможны.Эти белки вызывают значительный интерес из-за их потенциальное использование в тестах для прямого обнаружения вирусных белков и для Вакцины против ВГС. Исследования нуклеотидного секвенирования показывают, что оба домена содержат гипервариабельные области. Возможно, это расхождение было вызвано давление антител и что эти области определяют важные иммуногенные эпитопы.

Неструктурная область генома HCV делится на области от NS2 до NS5. У флавивирусов NS3 имеет два функциональных домена, протеаза, которая является участвует в расщеплении неструктурной области полипротеина и геликаза, которая предположительно участвует в репликации РНК.Мотивы в этом области генома HCV имеют гомологию с соответствующими консенсусными последовательностями, предлагая аналогичные функции. NS5 кажется репликазой и содержит Мотив gly-asp-asp, общий для вирусных РНК-зависимых РНК-полимераз ().

Вирус гепатита С состоит из семейства тесно связанных, но тем не менее различных генотипов, насчитывающих в настоящее время 6 генотипов и различных подтипов с различного географического распространения и сложной номенклатуры. C, NS3 и домены NS4 являются наиболее консервативными областями генома, и поэтому эти белки наиболее подходят для использования в качестве захватывающих антигенов для широко реактивные тесты на антитела к HCV.Наблюдаемые различия в последовательностях между группами ВГС предполагают, что взаимодействия вируса с хозяином могут быть разными, что может привести к различиям в патогенности и реакции на противовирусные препараты. терапия. Поэтому важно разработать тесты, ориентированные на группы и вирусы. Степень расхождения, очевидная в белках оболочки вируса, подразумевает отсутствие широкого перекрестно-нейтрализующего ответа антител на заражение вирусами разных групп.

В дополнение к разнообразию последовательностей, наблюдаемому между группами ВГС, существует значительная гетерогенность последовательностей почти всех изолятов ВГС в N-концевая область E2 / NS1, подразумевая, что эта область может находиться под сильным иммунный отбор.Действительно, изменения последовательности в этой области могут происходить во время развитие болезни у отдельных пациентов и может играть важную роль в переходе в хроническую форму.

Разработка вакцины

Проблемы при разработке вакцины включают разнообразие последовательностей между вирусными групп и существенная гетерогенность последовательностей изолятов в N-концевой участок E2 / NS1. Нейтрализующие антитела не идентифицированы, поэтому далеко. Вирус не культивировался in vitro (см.Желтый флавивирус лихорадки, который был культивирован и от которого были получены вакцины готовый). Тем не менее подходы к разработке вакцины могут быть основаны на методы, используемые для разработки вакцин против Флавивирусы и пестивирусы .

Вирусы гепатита GB

Около 30 лет назад была проведена серия исследований передачи вирусного гепатита человека. были инициированы в небольших южноамериканских тамаринах или мартышках, которые были выбраны из-за их очень ограниченного контакта с мужчиной, подразумевая, что они вряд ли быть инфицированным человеческими вирусами.Сыворотка, полученная на третий день желтухи у молодого хирурга (ГБ) с гепатитом, вызванным желтухой в каждой из четырех инокулированных мартышек и были пассированы серийно этим животным. Эти важные наблюдения оставались спорными до тех пор, пока в последнее время современных молекулярных вирусологических методов. Предварительные результаты указывают на идентификацию двух независимых вирусов, GBV-A и GBV-B, в инфекционная плазма тамаринов, инокулированная ГБ.

GBV-A не реплицируется в печени тамаринов, тогда как GBV-B вызывает гепатит.Эксперименты с перекрестным заражением показали, что заражение исходным инфекционный инокулят тамарина обеспечивал защиту от повторного инфицирования GBV-B, но не ГН-А. Третий вирус, GBV-C, был впоследствии выделен из образца человека. который был иммунореактивен с белком GBV-B. РНК GBV-C была обнаружена в нескольких пациенты с клиническим гепатитом, и показано, что они имеют существенную последовательность идентичность GBV-A.

Серия исследований, включая филогенетический анализ геномных последовательностей, показала, что что GBV-A, B и C не являются генотипами вируса гепатита C, и что GBV-A и GBV-C тесно связаны.GBV-A / C и GBV-B и вирусы гепатита C являются члены различных вирусных групп. Организация генов GBV-A, B, и C показывает, что они родственны другим вирусам с положительной цепью РНК. с локальными областями идентичности последовательностей с различными флавивирусами. Три ГБ вирусы и HCV имеют только ограниченную общую идентичность аминокислотной последовательности.

Диагностические реагенты были приготовлены с рекомбинантными антигенами, и ограниченное тестирование проводилась в группах больных, доноров крови и др. частные лица: пациенты с гепатитом не A, B, C, D, E, перенесшие множественные трансфузии пациенты, наркоманы, употребляющие наркотики внутривенно, и другие группы населения с высокой заболеваемостью вирусного гепатита.Предварительные исследования показали наличие антител к каждый из вирусов GB от 3% до 14%. Развитие и доступность специфических диагностических реагентов позволит установить эпидемиологию этих новых идентифицированные вирусы, их патогенное значение для человека, а также их клинические и значение общественного здравоохранения.

Вакцина против гепатита В | Vaccine Knowledge

В Великобритании используется несколько различных марок вакцины против гепатита B. Для получения полной информации о побочных эффектах попросите брошюру с информацией для пациента для предлагаемой вакцины.Общие побочные эффекты вакцин против гепатита В перечислены ниже.

Очень часто (поражает более 1 человека из 10 при каждой дозе):

• Головная боль
• Боль, покраснение и уплотнение в месте укола
• Чувство усталости или раздражительности
• Потеря аппетита

Часто (поражает до 1 человека из 10 при каждой дозе):

• Высокая температура (лихорадка) выше 37,5 градусов
• Чувство тошноты или болезни
• Диарея или боль в желудке
• Отек, синяк или зуд в месте инъекции
• Общее недомогание

Нечасто (поражает до 1 человека из 100 при каждой дозе):

• Чувство головокружения
• Боль в мышцах
• Гриппоподобные симптомы

Редко (поражает до 1 человека из 1000 при каждой дозе):

• Низкое давление
• Боль в суставах (артралгия)
• Крапивница, сыпь или зуд
• Булавки и иглы (парестезия)
• Увеличение лимфатических узлов в области шеи, подмышек или паха (лимфаденопатия)

Более серьезные побочные эффекты очень редки (затрагивают менее 1 человека из 10 000 при каждой дозе).Вам следует проконсультироваться со своим врачом , если вы или ваш ребенок испытываете серьезные побочные эффекты после вакцинации. В основном это делается для того, чтобы убедиться, что симптомы вызывает вакцина, а не какое-то несвязанное заболевание.

Анафилаксия

Как и в случае с любой вакциной, лекарством или продуктом питания, вероятность серьезной аллергической реакции (анафилаксии) очень мала. Анафилаксия отличается от менее тяжелых аллергических реакций, поскольку вызывает опасные для жизни проблемы с дыханием и / или кровообращением.Это всегда очень серьезно, но лечится адреналином. Медицинские работники, которые делают вакцины, знают, как это делать. В Великобритании с 1997 по 2003 год было зарегистрировано 130 сообщений об анафилаксии после ВСЕХ иммунизаций. За этот период в Великобритании было сделано около 117 миллионов доз вакцин. Это означает, что общая частота анафилаксии составляет около 1 на 900 000.

Дополнительная информация о побочных эффектах

Не все реакции, перечисленные в разделе «возможные побочные эффекты» или «нежелательные явления» в информационных листах о вакцинах, могут быть напрямую связаны с вакциной. См. Побочные эффекты вакцины и побочные реакции для получения дополнительной информации о том, почему это так.

Если вас беспокоят какие-либо реакции, возникающие после вакцинации, проконсультируйтесь с врачом. В Великобритании вы можете сообщить о предполагаемых побочных эффектах вакцины в Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) через схему желтых карточек. Вы также можете связаться с MHRA, чтобы запросить данные в отчетах о желтых карточках для отдельных вакцин. См. Дополнительную информацию о схеме «Желтая карточка» и о мониторинге безопасности вакцин.

Вирусный гепатит: типы, симптомы и профилактика

Гепатит вызывает воспаление клеток печени и повреждение печени. Есть разные типы и причины гепатита, но симптомы могут быть похожими.

Печень необходима для удаления токсинов из крови, хранения витаминов и выработки гормонов. Однако гепатит может нарушить эти процессы.

Как минимум пять вирусов могут вызывать гепатит. Три самых распространенных — это гепатит A, B и C.Заражение любым из этих трех вирусов может привести к опасным для жизни осложнениям.

Каждый тип имеет разные характеристики, и передача происходит по-разному, но симптомы, как правило, схожи.

В этой статье рассматриваются различные типы гепатита, включая их симптомы, методы лечения и перспективы.

По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), ежегодно в США происходит около 6700 новых случаев инфицирования гепатитом А.

В целом число случаев заболевания в США снизилось за последние 20 лет — в основном из-за иммунизации, — но иногда случаются вспышки.

Гепатит А обычно передается через зараженную пищу или воду. Это распространено во многих странах, особенно в тех, где нет эффективных систем санитарии.

Симптомы включают:

• желтуху
• боль в животе
• тошноту
• низкий аппетит

Однако многие люди вообще не испытывают симптомов.Те, кто действительно выздоравливает, обычно полностью выздоравливают в течение от нескольких недель до нескольких месяцев. После этого у них появляется иммунитет. Дети до 6 лет обычно не проявляют никаких симптомов.

В редких случаях гепатит А может быть смертельным. Однако существуют безопасные и эффективные вакцины, защищающие от этого вируса.

Лечение

От гепатита А нет лекарства, но лечение может помочь справиться с симптомами. Отказ от алкоголя может помочь в выздоровлении, но большинство людей выздоравливают без вмешательства.

Узнайте больше о гепатите А здесь.

Инфекция гепатитом B обычно острая или краткосрочная, но может перейти в хроническую, особенно у детей.

Долгосрочные осложнения, такие как рак печени или цирроз печени, могут поражать около 15–25% людей с хроническим гепатитом B. Лекарства нет, но лечение может помочь справиться с этим состоянием.

По оценкам CDC, в США около 862000 человек в настоящее время живут с гепатитом B.

Вирус может передаваться через:

• при незащищенном половом акте
• совместное использование игл
• нанесение татуировки нестерилизованными иглами
• поддержание случайные уколы кожи медицинским оборудованием
• совместное использование личных вещей, таких как зубная щетка или бритва
• кормление грудью, если у матери есть вирус

Симптомы аналогичны симптомам других типов гепатита.К ним относятся боли в животе и желтуха.

Доступна безопасная и эффективная вакцина, которая может защитить людей от инфекции гепатита B. Количество случаев заболевания резко снизилось в странах, где доступна вакцина.

Лечение

От гепатита B нет лекарства, но поддерживающая терапия может помочь справиться с симптомами. В случае хронического заболевания врач может прописать противовирусные препараты, и они будут регулярно контролировать печень, чтобы со временем выявить повреждения.

Человеку также следует избегать употребления алкоголя во время лечения и выздоровления.

Узнайте больше о гепатите B здесь.

Гепатит С — это вирус, передающийся через кровь, который обычно передается через общие иглы или другое оборудование, связанное с наркотиками.

В группу риска могут входить и медицинские работники, работающие с острыми предметами, и дети, матери которых заражены вирусом.

Это может быть кратковременное заболевание, но до 85% людей заболевают хронической долгосрочной инфекцией.

У человека могут отсутствовать симптомы, и около половины людей, живущих с этим вирусом, не знают, что у них он есть. Они могут передать это другому человеку, не осознавая этого.

По оценкам CDC, ежегодно происходит около 44 300 новых случаев гепатита С, и что в настоящее время около 2,4 миллиона человек живут с этим вирусом в США. Это число растет с 2010 года.

Лечение

Примерно на 25% людей организм со временем уничтожит вирус.Однако у других он может оставаться в организме и переходить в хроническую форму.

Согласно CDC, врач не будет лечить гепатит C, если не разовьется хронический гепатит. Затем они могут назначить курс перорального приема лекарств в течение 8–12 недель, после чего у 9 из 10 человек исчезнут симптомы.

Комбинированная терапия может устранить вирус у некоторых людей с определенными штаммами вируса.

Как и при других типах гепатита, людям с гепатитом С следует избегать употребления алкоголя.

Узнайте больше о гепатите С здесь.

Многие люди с гепатитом испытывают легкие симптомы или их отсутствие. Если симптомы действительно появляются, они могут появиться через 2 недели — 6 месяцев после заражения. Это касается всех видов гепатита.

Острый гепатит

Во время острой или начальной фазы инфекции гепатита человек может испытывать симптомы, похожие на симптомы легкого гриппа, в том числе:

• усталость
• бледный стул
• потеря аппетита и веса
• лихорадка
• мышечные или суставные боли
• тошнота и рвота
• боль в животе
• желтуха или пожелтение глаз
• кожный зуд
• недомогание или общее недомогание

Острая фаза обычно не опасно, но со временем могут развиться хроническая инфекция и тяжелые осложнения со стороны печени.На их появление могут уйти десятилетия.

У человека с хроническим гепатитом может наблюдаться прогрессирующая печеночная недостаточность, которая может включать следующие симптомы:

• желтуха
• опухоль нижних конечностей
• спутанность сознания
• кровь в кале или рвота

Некоторые симптомы желтухи включают :

• темная моча
• крапивница
• кожный зуд
• светлые фекалии
• желтая кожа, белки глаз и язык

Симптомы разных типов гепатита схожи, но лабораторные тесты могут выявить их. конкретный тип человека.

Врач проведет медицинский осмотр и задаст вопросы, чтобы узнать о возможном заражении человека гепатитом.

Они могут порекомендовать анализы крови или тесты на нуклеиновую кислоту. Анализы крови могут обнаружить антитела и оценить функцию печени, в то время как тесты на нуклеиновые кислоты могут — для гепатита B и C — подтвердить скорость, с которой вирус воспроизводится в печени, что покажет, насколько он активен.

Способы предотвращения передачи гепатита зависят от типа.

Тем, кто относится к группе повышенного риска, специалисты рекомендуют проходить регулярный скрининг на гепатиты B и C.Кроме того, врачи регулярно проводят скрининг на гепатиты B и C во время беременности.

В разделах ниже обсуждаются способы предотвращения по типу.

Гепатит А

Гепатит А в основном передается через инфицированную пищу и воду.

Некоторые способы предотвращения заражения включают:

• тщательное мытье рук после посещения туалета и перед едой
• обеспечение того, чтобы пища была полностью приготовлена ​​и надлежащим образом хранилась
• пить только бутилированную воду во время путешествия
• избегать чистки фруктов и овощей которые могли быть вымыты или выращены в зараженной воде

Человек может пожелать спросить своего врача о вакцине против гепатита А, особенно если он едет в район, где преобладает вирус.

Гепатит B и C

Чтобы свести к минимуму риск передачи:

• Человек должен открыто говорить с любыми сексуальными партнерами о любых вирусах, которые у них могут быть.
• Используйте барьерный метод, например презерватив, во время секса.
• Используйте только чистые иглы, которые не использовались ранее.
• Избегайте совместного использования зубных щеток, бритв и маникюрных инструментов.
• Убедитесь, что все оборудование для татуировки или акупунктуры стерильно.

Люди с высоким риском заражения гепатитом B могут спросить своего врача о вакцинации, но вакцинация против гепатита C отсутствует.

Всем, кто считает, что у них может быть какой-либо тип гепатита, следует обратиться за медицинской помощью, поскольку врач может посоветовать, как снизить риск осложнений и избежать передачи вируса.

У людей с ВИЧ повышен риск заражения гепатитом B или C. Воздействие также может быть более серьезным, поскольку организм менее способен бороться с инфекцией.

Чтобы снизить риск заражения гепатитом и его осложнений, люди с ВИЧ должны:

• принимать меры предосторожности для предотвращения заражения и передачи гепатита
• посещать все медицинские осмотры
• придерживаться своего плана лечения

Иммунизация может предотвратить гепатит А и B, но не C.Лечение доступно для гепатитов B и C, но не для A.

Некоторые факторы, влияющие на исход, включают тип гепатита, имеющийся у человека, а также наличие у него симптомов и необходимость лечения.

Некоторые люди не знают, что у них хронический гепатит, до тех пор, пока не разовьется печеночная недостаточность.

У разных типов гепатита разные шансы на выздоровление. Например:

• Гепатит A: Этот тип обычно проходит в течение 2 месяцев без каких-либо долгосрочных последствий, после чего у человека сохраняется пожизненный иммунитет.
• Гепатит B: Большинство взрослых выздоравливают в течение 90 дней и обладают пожизненным иммунитетом. Однако у 90% младенцев, 20% детей старшего возраста и 5% взрослых развивается хроническая инфекция. Это может привести к серьезным осложнениям, таким как рак печени или цирроз.
• Гепатит C: Инфекция носит хронический характер у 75–85% людей, у которых она есть, и у 1–5% людей возникают опасные для жизни осложнения. Лечение доступно, но без него выздоравливают 15–25% людей.

Прочтите статью на испанском языке.

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

.