сеть ветеринарных лабораторий «Шанс Био»

Нарколепсия собак — неврологическое заболевание, характеризующееся нарушением ночного сна, постоянной дневной сонливостью и внезапным «засыпанием» в течение дня. Нарколепсия также известна и у человека; у человека и собаки это заболевание имеет очень сходный характер проявления. 
Нарколепсия у собак имеет в основном наследственную природу (хотя изредка бывает и ненаследственная нарколепсия). При наследственной форме проявляется аутосомно-рецессивный характер наследования. 
Больных собак часто характеризуют как «внезапно впадающих в сон», однако это не совсем верно.  На самом деле, собаки внезапно теряют контроль над своими задними конечностями, может происходить оцепенение конечностей, при этом собака остается полностью в сознании и способна отслеживать предметы движением глаз. Такие «приступы» могут продолжаться от нескольких секунд до одной — двух минут; затем собака поднимается и способна продолжать движение как ни в чем не бывало. Иногда собака из парализованного состояния может перейти к состоянию сна. 
Кроме приступов, приводящих к сонливости, падению и оцепенению конечностей, заболевание не имеет других более серьезных проявлений и не связано с повышенным риском для здоровья собаки. Если у собак обнаружили нарколепсию, Вы можете ей помочь: например, избегая прогулок с собакой по оживленным улицам или вблизи проезжей части. 
Заболевание проявляется в раннем возрасте: в среднем 4-6 недель от рождения. Частота приступов может сильно варьировать: один раз в год или сотня раз за день. Для собак с высокой степенью тяжести проявления заболевания  приступы ожидаемы, для умеренной — менее предсказуемы. Возможно, что собаки с легким проявлением заболевания даже не будут диагностированы, так как приступы у них крайне редки и краткосрочны, и их можно даже не заметить. Как правило, заболевание более серьезно выражено в раннем детстве, с годами проявление смягчается, но никогда не пропадает полностью.

ПРИЧИНЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ Причиной заболевания является мутация в гене рецептора нейропептида гипокретина. Клетки, содержащие рецепторы гипокретинов найдены в гипоталамусе, зоне головного мозга, ответственной за многие регуляторные функции организма, в том числе и сна. Предполагается, что у здоровых животных гипокретины могут играть роль в регуляции активности нейронов, вовлеченных в контроль сна и пробуждения, тогда как у больных нарколепсией собак эти процессы нарушены.

ДИАГНОСТИКА Так как заболевание имеет генетическую природу, для диагностики больных собак, а также генетического носительства, был разработан ДНК-тест, доступный для пород такса, лабрадор ретривер и доберман пинчер. Генетическое тестирование основано на применении новейших молекулярно-генетических знаний и технологий. Оно позволяет с 100% достоверностью отличить здоровую собаку от клинически нормальных, но являющихся носителями и от больных собак, в том числе и тех, у которых симптомы нарушений еще не проявились. Тестирование можно проводить в любом возрасте: как для щенков, так и для взрослых собак.

ПРОВЕДЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТА Для проведения генетического теста требуется проба крови Вашей собаки. При тестировании анализируется мутация в ДНК, приводящая к развитию заболевания. В тесте выявляют дефектную (мутантную) копию гена и нормальную копию гена. Результат теста — это определение генотипа, которое позволяет разделить животных на три группы: Здоровые (гомозиготы по нормальной копии гена), Носители (гетерозиготы) и Больные (гомозиготы по мутации).

 

Возможные результаты ДНК-теста
генотип	группа риска	Рекомендации по планированию вязок	Риск заболевания
гомозигота по нормальной копии гена	здоровый	можно скрещивать с любой собакой, крайне низкая вероятность рождения больного потомства	Крайне низкий
гетерозигота	носитель	1) если вязка необходима, допускается скрещивание со здоровыми собаками 2) полученное потомство необходимо тестировать на носительство заболевания	Крайне низкий
гомозигота по мутантной копии гена	подвержен заболеванию/больной	1) Рекомендуется отстранить от вязок 2) если вязка необходима, допускается скрещивание со здоровыми собаками 3) все полученное потомство от такой вязки будет гетерозиготно (носители)	Крайне высокий

ЛЕЧЕНИЕ На сегодняшний день эффективного лечения не существует. Для предотвращения приступов ветеринары прописывают собаке антидепрессанты, стимуляторы и другие препараты. Обычно это приводит к чрезмерному повышению активности и энергичности собаки, поэтому многих хозяева предпочитают обходиться без медикаментов, а просто дают возможность «спящей» собаке полежать. 
Рекомендации заводчикам. Больных собак следует оградить от вязок, так как их потомство обязательно будет наследовать дефект — щенки родятся либо предрасположенными к заболеванию, либо носителями. Для собак, близкородственных больным (особенно для родителей, «братьев» и «сестер») необходимо проводить генетическое тестирование на предрасположенность к болезни и носительство. Потомство от сертифицированных здоровых собак имеют крайне низкую вероятность развития заболевания.

нарколепсия, каталепсия, спонтанные двигательные расстройства

Нарушения сна у животных — группа заболеваний, которая в последнее время дополняется новыми нозологиями, ранее известными только у людей.
Необходимо различать различные по клиническому проявлению группы болезней, вызванные разными патофизиологическими механизмами.

Условно можно их разделить на две группы:

1. Приступы сна во время бодрствования;
2. Проявления, характерные для фазы бодрствования, проявляющиеся на фоне сна.

Сложности в клинической диагностике составляют соответственно:

• Для первой группы — схожесть с абсансами (бессудорожными приступами) и синкопальными явлениями;
• Для второй группы — схожесть с судорожными приступами (эпилептической и реактивной природы).

Фактически всем живым организмам — человеку, животным, растениям, даже бактериям, свойственны циркадные ритмы. В организме высших животных цикличность функционирования организма в течение периода обычно близкому к 24 часам, поддерживается сложной системой. В ее состав входят функционально-анатомические структуры головного мозга. При этом связь между ними, а так же связь с афферентной системой организма как внешней так и висцеральной, поддерживается при помощи нейротрасмиттеров (нейромедиаторов).

Основные анатомо-функциональные зоны, ответственные за правильное чередование циклов сна:

Структуры, обеспечивающие развитие медленного сна:

• Передние отделы гипоталамуса (преоптические ядра)
• Неспецифические ядра таламуса
• Ядра шва (содержат тормозной медиатор серотонин)

Центры быстрого сна:

• Голубое пятно
• Вестибулярные ядра продолговатого мозга
• Верхнее двухолмие среднего мозга
• Ретикулярная формация среднего мозга (центры БДГ)

Центры, регулирующие цикл сна:

• Голубое пятно (стимуляция — пробуждение)
• Отдельные участки коры больших полушарий

Соответственно, при любых структурных нарушениях в определенных областях головного мозга, затрагивающих компетентные структуры в формировании циклов сна-бодрствования и стадийности сна, мы можем наблюдать клинические нарушения в виде приступов непреодолимой сонливости на фоне бодрствования (нарколепсия), потерю мышечного тонуса характерную для стадии сна с БДГ (быстрыми движениями глаз) — катаплексию, или же наоборот избыточные спонтанные движения во время сна.

Если нарколепсия и катаплексия достаточно давно признаны как нозологические формы у животных, в частности нарколепсия у доберманов-пинчеров, то вторая группа болезней, с проявлениями спонтанных движений во время сна, пока не имеет собственного названия, нет выделения форм и типов данных нарушений.

В сравнении с болезнями, наблюдаемыми у человека, данный вид расстройств у животных, так же может наблюдаться как приобретенное заболевание, вследствие различных повреждающих факторов. Например — черепно-мозговой травмы, энцефаломиелитов, сосудистого эпизода, хирургического вмешательства на головном мозге. А так же возникать спонтанно, обычно с возрастом, как следствие нейродегенерации.

У животных обычно отмечают сильные, ритмичные или попеременные подёргивания конечностями, головой, лицевой мускулатурой, ушами. Иногда эти движения достигают такой силы, что собака или кошка во сне могут перемещаться на метры или падать с предметов. Данные моторные проявления чередуются со стадиями настолько глубокого сна, что даже прикосновения к роговице глаза, сильные физические стимулы, причинение болевого стимула, не могут разбудить животное.

Могут возникать сложности с дифференциальной диагностикой от приступов эпилептической природы, с началом «изо-сна». В такой ситуации возможно применение электроэнцефалографии, при которой для расстройств сна с БДГ будет характерным наличие данной стадии сна по паттерну ЭЭГ на электроэнцефалограмме пациента, и наличие эпилептической активности, в случае эпилепсии. Однако, для проведения подобного исследования, необходимо проведение его длительное время (с захватом периода ночного сна), нельзя использовать медикаментозную седацию, так как сон пациента должен быть физиологическим. Это представляет некоторые сложности для проведения подобных исследований в рутинной практике.

Чаще всего бывает достаточным для предположительного диагноза выявление на видеозаписи движений животного характерных для стадии сновидений, но в гипертрофированной форме, в виде мощных подергиваний, движений по типу «прыжков, беззвучного лая, бега»; отсутствия у животного при пробуждении (которое обычно удается с трудом) стадии дезориентации, измененного или нарушенного сознания. А так же присутствия данных анамнеза, наступления указанных признаков каждую ночь, или регулярно в определенные стадии сна, обычно наступающие после глубокого расслабления.

Лечение данных расстройств на настоящее время не разработаны. При выявлении подобной проблемы, необходимо проведение стандартных неврологических тестов — неврологического осмотра, проведение МРТ, по показаниям исследования спино-мозговой жидкости и возможно электроэнцефалографии. При выявлении заболеваний головного мозга, которые могут являться этиологическим фактором для данных расстройств, необходимо проведение специфического лечения. В случае отсутствия поражений головного мозга, или детектирования нейродегенеративных процессов в области анатомических структур, ответственных за формирование циркадных ритмов, и стадийности сна, — возможно применение симптоматического лечения препаратами калия бромида, клоназепама, трициклическими антидепрессантами, и препаратами мелатонина.

В настоящее время не существует методологически рекомендованного подхода к диагностике и лечению подобных расстройств у животных.
С другой стороны, на фоне увеличения продолжительности жизни у собак и кошек, данные расстройства встречаются все чаще. Они могут причинять серьезный дискомфорт владельцам, ввиду шума и отсутствия ночного отдыха у людей, а также быть причиной травмирования самого животного во время бесконтрольного движения во время сна. При неуспешном лечении причины заболевания, или при отсутствии положительной реакции на пробную медикаментозную терапию, чаще всего владельцы принимают решение об эвтаназии питомца.

Дубовицкая Ольга, врач-невропатолог, ветеринарная клиника «Белый Клык», г. Москва

Читать про Нарколепсия у собак и ее симптомы на сайте Vetatlas.ru

Нарколепсия у собак и ее симптомы

<p><a href=»http://vetatlas.ru/sobaki/veterinariya/narkolepsiya-u…-i-ee-simptomy/3533/ «><img src=»http://vetatlas.ru/wp-content/uploads/00000002.jpg» alt=»0000000″ /></a></p> <p>Собаки, как и люди, также могут страдать от страшных расстройств нарколепсии. Узнайте больше об этом заболевании, и как оно влияет на собак.</p> <p><!—more—></p> <p>Нарколептические собаки обычно испытывают те же симптомы, что человек, страдающий этим заболеванием. Нарколепсия приводит к расстройству сна, что приводит к тому, что человек может внезапно заснуть или потерять мышечный тонус. Симптомами нарколепсии у собак являются:</p> <p lang=»ru-RU»><strong>Приступы внезапного сна при нарколепсии</strong></p> <p>Основным симптомом нарколепсии у собак есть внезапный дневной сон. Он длится от нескольких секунд до нескольких минут, но есть моменты, когда он может длиться до более чем 30 минут. Такие приступы сна обычно происходят, когда <a title=»Собака и эпилепсия. Способы улучшить ее жизнь» href=»http://vetatlas.ru/sobaki/veterinariya/sobaka-i-epilepsiya-sposoby-uluchshit-ee-zhizn/3531/» target=»_blank»>собака</a> делает что-то, например, играет, ест или бегает. Собака может вдруг упасть и заснуть, но через несколько секунд она может проснуться и продолжать свою деятельность, как будто ничего не произошло</p> <p lang=»ru-RU»><strong>Проявления парадоксального сна </strong></p> <p>Страдающие нарколепсией собаки, обычно спят в положении на боку. Они также могут спать на животе. Они обычно двигаются или подергивают глазами и другими мышцами. Такие действия, как правило, происходят во время быстрого сна.</p> <p lang=»ru-RU»><strong>Катаплексия </strong></p> <p><em>Катаплексия</em>  у собак является одним из условий, которое приводит к потере мышечного тонуса в организме собаки. Собака будет испытывать слабость в лапах, и ее лицевые мышцы будут вялыми. Они могут также чувствовать дрожь мышц шеи, и их голова будет падать. Такие приступы, как правило, короткие и могут быть ликвидированы при помощи ласки, громких звуков и других внешних раздражителей.</p> <p><em>Катаплексия</em> обычно случается, когда собака испытывает внезапные сильные эмоции. Это обычно происходит, когда собака становится слишком возбужденной из-за вкусной еды, или ели она видит, что ее хозяин вернулся домой. Это также может произойти, когда собака бегает и играет. Катаплексия у собаки может возникать только один или два раза в день, но есть собаки, которые могут испытать это сто раз, в зависимости от тяжести их состояния. Глаза собаки, как правило, остаются открытыми и могут даже двигаться, но их тела не могут двигаться.</p> <p>Собаки, страдающие нарколепсией, часто могут находиться в опасности, особенно когда их симптомы происходят во время потенциально опасных для жизни ситуаций. Обратитесь к ветеринару, если ваша собака проявляет симптомы, упомянутые выше. Однако до сих пор не существует лечения для нарколепсии у собак, но есть много способов, при помощи которых можно управлять симптомами вашей собаки.</p>

2017-03-22

2017-06-19

Vetatlas

Vetatlas

129515

Россия

Москва

Москва

ул. Академика Королева, дом 3

+7 926 533 53 11

Собаки, как и люди, также могут страдать от страшных расстройств нарколепсии. Узнайте больше об этом заболевании, и как оно влияет на собак.

Нарколептические собаки обычно испытывают те же симптомы, что человек, страдающий этим заболеванием. Нарколепсия приводит к расстройству сна, что приводит к тому, что человек может внезапно заснуть или потерять мышечный тонус. Симптомами нарколепсии у собак являются:

Приступы внезапного сна при нарколепсии

Основным симптомом нарколепсии у собак есть внезапный дневной сон. Он длится от нескольких секунд до нескольких минут, но есть моменты, когда он может длиться до более чем 30 минут. Такие приступы сна обычно происходят, когда собака делает что-то, например, играет, ест или бегает. Собака может вдруг упасть и заснуть, но через несколько секунд она может проснуться и продолжать свою деятельность, как будто ничего не произошло

Проявления парадоксального сна

Страдающие нарколепсией собаки, обычно спят в положении на боку. Они также могут спать на животе. Они обычно двигаются или подергивают глазами и другими мышцами. Такие действия, как правило, происходят во время быстрого сна.

Катаплексия

Катаплексия  у собак является одним из условий, которое приводит к потере мышечного тонуса в организме собаки. Собака будет испытывать слабость в лапах, и ее лицевые мышцы будут вялыми. Они могут также чувствовать дрожь мышц шеи, и их голова будет падать. Такие приступы, как правило, короткие и могут быть ликвидированы при помощи ласки, громких звуков и других внешних раздражителей.

Катаплексия обычно случается, когда собака испытывает внезапные сильные эмоции. Это обычно происходит, когда собака становится слишком возбужденной из-за вкусной еды, или ели она видит, что ее хозяин вернулся домой. Это также может произойти, когда собака бегает и играет. Катаплексия у собаки может возникать только один или два раза в день, но есть собаки, которые могут испытать это сто раз, в зависимости от тяжести их состояния. Глаза собаки, как правило, остаются открытыми и могут даже двигаться, но их тела не могут двигаться.

Собаки, страдающие нарколепсией, часто могут находиться в опасности, особенно когда их симптомы происходят во время потенциально опасных для жизни ситуаций. Обратитесь к ветеринару, если ваша собака проявляет симптомы, упомянутые выше. Однако до сих пор не существует лечения для нарколепсии у собак, но есть много способов, при помощи которых можно управлять симптомами вашей собаки.

Facebook

Twitter

Мой мир

Вконтакте

Одноклассники

Google+

Нарколепсия и катаплексия у собак: что это такое?

Нарколепсия и катаплексия – это расстройства нервной системы. При нарколепсии животное страдает от чрезмерной сонливости в дневное время, недостатка энергии и кратковременной потери сознания. Приступы длятся недолго и проходят сами по себе. Катаплексия характеризуется внезапным мышечным параличом без потери сознания. Во время приступа животное находится в ясном сознании и способно следить взглядом за движением. Нарколепсия и катаплексия сходны в том, что приступы спонтанны, длятся недолго и проходят сами по себе. Эти расстройства встречаются у собак относительно часто.

04 Октября 2013

Автор: Бушоу Карина

Симптомы

У собак, страдающих от катаплексии и нарколепсии, не всегда имеются первичные или вторичные заболевания, связанные с этими расстройствами. Физикальное обследование обычно не выявляет никаких физических и неврологических отклонений. Катаплексия и нарколепсия – не смертельные заболевания, однако они требуют внимания и осведомленности. Приступы могут длиться от нескольких секунд до получаса. Они часто происходят, когда собака ест, играет, волнуется или спаривается. В обоих расстройствах играют роль периоды повышенной эмоциональности.

Во время приступа нарколепсии собака падает на бок или на живот, ее мышцы становятся вялыми. Физическая активность ненадолго приостанавливается. Это похоже на то, как будто собака внезапно глубоко засыпает. Глаза за закрытыми веками двигаются (как в фазе быстрого сна). Во время приступа катаплексии собака оказывается парализована, однако глаза остаются открытыми, и животное способно ими двигать. Животное находится в сознании и понимает, что происходит вокруг. Обычно приступ прекращается в ответ на внешний стимул (например, громкий звук или ласка хозяина).

Обычно симптомы нарколепсии и каталепсии включают:

• Внезапный приступ. Собака падает без всякого предупреждения.

• Внезапная потеря сознания.

• Паралич конечностей, головы и корпуса.

• Приступы длятся от нескольких секунд до получаса.

• Во время приступов собака двигает глазами, поскуливает. Мышцы дергаются.

• Приступ обычно прекращается в ответ на внешний стимул (громкий звук, ласка и т.д.).

Причины

• Наследуется лабрадор ретриверами, пуделями, таксами и доберманами пинчерами.

• Возможно, вовлечена иммунная система.

• Расстройства нервов.

• Идиопатические (неизвестные) причины.

Диагностика

Ветеринар проведет тщательное физикальное обследование, включающее биохимический анализ крови, полный подсчет кровяных телец, анализ мочи и электролитной панели, чтобы выявить первичные заболевания. Вам нужно будет предоставить врачу подробную историю болезни собаки и перечень симптомов, а также рассказать об инцидентах, которые могли привести к заболеванию. Если вы записали на камеру приступ нарколепсии или катаплексии, это может помочь врачу в поиске причины возникновения недуга. Если какой-либо вид активности постоянно вызывает у собаки приступы, ветеринар постарается спровоцировать приступ, чтобы лично пронаблюдать его. Поскольку припадки часто происходят во время еды, врач постарается провести опыт с кормлением.

Лечение

Ветеринар постарается выяснить причину возникновения приступов. Выявив определенную закономерность (некоторые занятия, пища, время дня), вы сможете с долей уверенности предсказывать припадки. Вероятно, вы не сможете предотвратить возникновение приступов, но у вас будет возможность сократить их частоту и продолжительность. Наблюдайте за незначительными признаками приближающегося припадка, и будьте готовы осторожно вывести собаку из этого состояния. Припадки могут быть серьезными, однако они не представляют угрозу для жизни. Животное не испытывает боли, ему не грозит опасность подавиться и задохнуться во время еды. Однако, если приступы повторяются часто и возникают в опасных ситуациях, ветеринар может прописать медикаменты, сокращающие их частоту и продолжительность.

Реабиалитация

Если собака страдает от нарколепсии или катаплексии и может оказаться в уязвимом положении, вам нужно будет присматривать за ней. Спаривание, сексуальная активность, волнение, охота, плавание, прогулка без поводка, игра в парке, встречи с новыми людьми и животными – все это может спровоцировать приступ. В этих ситуациях вам нужно будет следить за питомцем. Рекомендуется держать собаку в доме, либо в безопасном, огороженном пространстве, чтобы она не могла подвергнуться нападению со стороны других животных или попасть в какую-либо другую опасную ситуацию.

Не просто сонливость. Как живется с нарколепсией и почему от нее до сих пор нет лекарства

На одной из своих первых работ я стоял на шухере от львов. Есть занятия, которые не подходят человеку с приступами нарколепсией, и, вероятно, это одно из них. Мне было 22, я недавно окончил факультет зоологии и изучал сурикатов в пустыне Калахари в Южной Африке. Мы с коллегой работали в парах: один в движении — прогуливается с сурикатами, а другой в джипе сканирует горизонт на предмет опасности появления льва. Много раз я просыпался с отпечатком руля на лбу и осознанием того, что упустил из виду коллегу и сурикатов. Я искал в окружающем пейзаже признаки жизни, а по мере того, как паника нарастала, — признаки смерти. Сейчас я могу рассказать эту историю только потому, что все-таки никого не сожрали.

Я был таким не всегда. Первые двадцать лет жизни я спал прекрасно, но вскоре после 21-го дня рождения начал испытывать симптомы нарколепсии — не очень часто встречающегося (но и не такого уж редкого) расстройства, которое затрагивает примерно одного человека из 2500.

О нарколепсии общеизвестно, что страдающий ею испытывает частые приступы неконтролируемой сонливости. Это так, но заболевание гораздо более серьезно: зачастую оно сопровождается катаплексией (состояние, когда сильные эмоции вызывают потерю мышечного тонуса и человек валится, как тряпичная кукла), психоделическими снами, сонным параличом и пугающими галлюцинациями.

Лекарства нет. Пока.

В Калахари в 1995 году эти симптомы были мне в новинку. Я не осознавал, какой урон бесконечная борьба со сном нанесет моему телу и разуму. Я был не одинок в своем невежестве. Мало кто из семейных врачей слышал об этом расстройстве, не говоря уже о том, чтобы вживую увидеть хоть одного больного. Некоторые неврологи знали, что искать, но многие нет. Даже специалисты по сну не могли объяснить, почему у меня внезапно возникает это состояние.

С тех пор многое изменилось. Появляется все больше свидетельств в пользу того, что наиболее частая причина возникновения нарколепсии — это аутоиммунный сбой, в результате которого иммунная система неверным образом толкует инфекцию верхних дыхательных путей и по ошибке зачищает порядка 30 тысяч нейронов в центре мозга.

Мозг состоит из 100 миллиардов клеток, и кажется, что особо волноваться тут не о чем.

Но это не простые клетки, это клетки гипоталамуса — небольшого, эволюционно древнего и невероятно важного устройства, которое помогает регулировать многие основные функции организма, включая ежедневные качели между сном и бодрствованием.

Кроме того, в мозге это единственные клетки, синтезирующие орексины (также известные как гипокретины).

Эта пара пептидов — коротких цепочек аминокислот — была неизвестна науке на момент постановки мне диагноза в 1995 году. Начавшаяся в 1970-е годы история их открытия — это прекрасная притча об удаче и везении, фантазии и предвидении, риске и соперничестве, да к тому же в ней фигурирует колония больных нарколепсией доберманов.

Сейчас существуют лекарства, которые помогают справляться с наихудшим симптомом нарколепсии, но ни одно из них не приближается к тому, чтобы исправить стоящую за ней поломку мозга. Ответ на мои проблемы кажется простым — мне просто надо поместить в мозг орексины (или что-то равноценное им). Так почему я все еще жду, пока мое лекарство изобретут?

В 1972 году в Канаде родился щенок пуделя, его назвали Моник. Когда Моник пыталась играть, она вдруг внезапно падала. Это было не похоже на сон, скорее на частичный паралич. Ветеринары заподозрили нарколепсию с симптомами катаплексии. Моник перевезли в Калифорнию, где ее стал изучать специалист по сну и профессор Стэнфордского университета Уильям Демент. Вести начали распространяться, и вскоре Демент и его коллега Меррилл Митлер уже наблюдали не только за Моник, но и еще за несколькими псами.

Тот факт, что нарколепсия чаще встречалась у собак конкретных пород, позволял предположить, что у расстройства есть генетическая основа.

Затем наступил прорыв: Дементу сообщили о доберманьем помете из семи щенков, все с нарколепсией и катаплексией. «В течение первых суток каждый из щенков по разу рухнул наземь», — рассказывает Митлер.

Выяснилось, что у лабрадоров и доберманов болезнь была наследуемой. Демент решил сосредоточиться на доберманах, и к концу 70-х он уже был гордым обладателем целой колонии собак этой породы. Он установил, что нарколепсия у доберманов вызывается передачей единственного рецессивного гена. К 80-м методы генетического анализа продвинулись настолько, чтобы попытаться выследить дефективный доберманий ген.

Я никогда не смогу реконструировать сочетание факторов, которое привело к проявлению моей нарколепсии, но главное случилось в момент моего зачатия в 1972 году — примерно в то же время в канадской провинции Саскачеван родилась Моник. Я унаследовал особенную версию гена (известного как HLA-DQB1*0602), который участвует в процессе, помогающем иммунной системе отличать друзей от врагов.

Ген HLA-DQB1*0602 довольно распространен — копией может похвастаться примерно каждый четвертый европеец, — и он играет ключевую роль во множестве случаев нарколепсии и присутствует примерно у 98% больных нарколепсией и катаплексией.

Помимо генетики, судя по всему, роль играет и время. Люди с нарколепсией часто рождаются в марте (как я). Этот «эффект рождения» наблюдается и в других аутоиммунных расстройствах и, вероятно, объясняется сезонными инфекциями. В случае нарколепсии, видимо, рожденные в марте просто немного более уязвимы, чем все остальные.

Хотя другие перенесенные в детстве инфекции, гормональные сбои и стресс также могли внести свой вклад, с ключевым патогенным фактором я столкнулся в конце 1993 года — меня настиг вирус гриппа или, возможно, стрептококковая инфекция. Это был аутоиммунный переломный момент, который вылился в стремительное разрушение моей орексиновой системы. Коротко говоря, большинство случаев нарколепсии — это результат неудачного стечения обстоятельств, которые создали девятый иммунологический вал, идеальный шторм.

Примерно в это время доберманий проект в Стэнфорде близился к тому, чтобы разгадать тайну нарколепсии в этой породе. Выслеживанием мутации занимался Эммануэль Миньот, который впоследствии сменил Демента на должности директора Стэнфордского центра изучения сна. Мы встречаемся в его офисе, Миньота сопровождает больной нарколепсией чихуахуа Ватсон. «Такая глупая порода, — говорит он. — Никогда бы сам себе такую собаку не выбрал».

Сначала Ватсон относится ко мне настороженно, сохраняет дистанцию. Я опускаюсь на пол, он тявкает и прыгает на меня, делая вид, что он злее, чем есть.

Я ощущаю эмпатию, хотя его вид от моего отделяет бездна. Я знаю, что такое сильная сонливость днем. Я знаю, что такое катаплексия, знаю, каково это, когда эмоции замыкают нейрологическую сеть в стволе мозга и вызывают мышечный коллапс (так случается в фазе быстрого сна, именно тогда мы чаще всего видим сны).

Я задаюсь вопросом, боится ли Ватсон сонного паралича и сверхъестественных галлюцинаций, которые зачастую этот паралич сопровождают. Веки пса закрываются, а затем открываются снова, и я узнаю вялость в его взгляде. Он залезает в корзинку и свернувшись спит в течение всего интервью.

В 80-е годы идея поиска гена, отвечающего за собачью нарколепсию, казалась запредельно амбициозной. Разведение нарколептических доберманов — задача более сложная, чем кажется на первый взгляд, поскольку такие собаки могут падать в середине полового акта, временно парализованные катаплектической дрожью (так называемая оргазмолепсия, у людей тоже случается). И даже без учета этого неудобства, нужно было найти ген, последовательность которого неизвестна, в геноме, который на тот момент был не изучен. «Большинство людей говорили, что я безумец», — вспоминает Миньот. В каком-то смысле они были правы: ему понадобилось более десяти лет, сотни собак и более миллиона долларов. И его чуть ли не опередили.

В январе 1998 года, когда команда Миньота уже выходила на финишную прямую, молодой невролог Луис де Лесеа из Института исследований Скриппса в Сан-Диего опубликовал работу, описывающую два новых мозговых пептида. Де Лесеа и его коллеги назвали их гипокретинами — от слова гипоталамус, где они были найдены, и от слова секретин — это гормон со схожей структурой. Это были химические медиаторы, функционирующие исключительно внутри мозга.

Спустя несколько недель команда ученых во главе с Масаси Янагисавой из Техасского университета, независимо от де Лесеа и его коллег, описала те же самые пептиды, но назвала их орексинами и к тому же представила структуру их рецепторов. Они предположили, что взаимодействие этих протеинов с рецепторами может влиять на регулирование аппетита. «Про сон мы не думали вообще», — признает Янагисава.

В Стэнфорде Миньот узнал о публикации двух работ, но не было никаких причин полагать, что открытие как-то связано с нарколепсией или сном. Однако к весне 1999 года он и его команда выяснили, что рецессивная мутация должна лежать в одном из двух генов. Один выражается в крайней плоти. «Не похоже было на кандидата на нарколепсию», — говорит Миньот. Оставался второй ген, который кодировал один из двух орексиновых рецепторов. Когда он узнал, что команда Янагисава создала мышь без орексинов, и теперь эта мышь демонстрирует симптомы нарколепсии, гонка началась.

Через несколько недель Миньот и его коллеги опубликовали свой труд в журнале Cell, где рассказали о дефекте в гене, кодирующем один из орексиновых рецепторов. «Этот результат говорит о том, что гипокретины (орексины) — важные влияющие на сон нейромедиаторы, что открывает перспективу новых подходов к лечению пациентов с нарколепсией», — писали они. Калуа — один из помета доберманов, которых назвали в честь спиртных напитков, — лежит, развалившись, на обложке издания. Янагисава с коллегами опубликовали результаты своих экспериментов спустя две недели, тоже в журнале Cell.

В обычных обстоятельствах химический передатчик и его рецептор работают, как ключ и замок. Ключ (передатчик) подходит к замку (рецептору), чтобы открыть дверь (вызвать изменение в клетке-мишени). В случае доберманов Миньота масштабная мутация испортила замок орексинового рецептора, делая орексин бесполезным.

Либо это замок не работает, как в этом случае, либо ключей нет, как в случае с мышами Янагисавы, но исход один — дверь не откроется. Орексиновая система вышла из строя. В случае людей способов сломать орексиновую систему множество. Иногда урон наносится в результате мозговой опухоли или травмы головы. В большинстве случаев, однако, нарколепсия вызвана неудачным стечением ряда обстоятельств, как это описано выше.

Орексиновые нейроны — очень важная штука, и не только для тех, кто их потерял. Они есть почти у всех крупных классов позвоночных и выполняют очень важную функцию. Когда в 1998 году де Лесеа впервые описал орексины, ему еще не было тридцати и он только что приехал из Барселоны в Сан-Диего. В 2006-м он переехал в Стэнфорд, чтобы быть ближе к науке сна. «Если честно, я думал, что сейчас мы будем понимать систему гораздо лучше, чем мы в итоге ее понимаем», — говорит он.

Однако удалось узнать многое, в особенности благодаря оптогенетике. Введя вирус, промотор и ген из сине-зеленых водорослей, возможно определить конкретную группу чувствительных к свету нейронов.

Чтобы проиллюстрировать это волшебство, де Лесеа показывает на ноутбуке видео. В ролике мы видим мышь, которую генетически запрограммировали так, чтобы ее орексиновые нейроны выстреливали в ответ на свет. К мозгу мыши проведен тонкий оптоволоконный провод. «Мышь спит», — говорит он, и сверху экрана мы видим волны электрической активности, характерной для глубокого сна. Провод оживает, голубоватая вспышка длится десять секунд. Чувствительные к свету орексиновые нейроны выделяют нейропептиды и внезапно грызун просыпается. Когда свет выключается, мышь засыпает так же быстро, как проснулась.

Неожиданно у меня в слезных каналах пощипывает, и на долю секунды я почти завидую этой мыши.

С помощью оптогенетики и иных методов де Лесеа смог доказать, что орексины играют важную роль во многих нейрологических сетях. Иногда они функционируют как нейромедиаторы и помогают нейронам выделять в кору мозга норадреналин. В других случаях орексины действуют скорее как гормоны. Именно так орексины влияют на другие химические вещества в мозгу, включая допамин (играет ключевую роль в системе вознаграждения, в планировании и мотивации), серотонин (сильно связан с настроением и задействован в депрессии) и гистамин (важный предупреждающий сигнал).

«В большинстве прочих нервных сетей существуют параллельные и множественные слои безопасности, — говорит де Лесеа. — Так что если что-то идет не так, включаются и принимают эстафету другие системы. В случае орексинов, однако, подстраховки мало либо нет совсем.

То есть манипулирование этой системой дает четкую реакцию, с которой ученые могут работать. Это прекрасная модель для понимания того, как нервные сети работают в более общем смысле».

То, что мы сейчас знаем об орексинах, также помогает объяснить, почему потеря всего нескольких десятков тысяч клеток может привести к такому серьезному многосимптомному заболеванию, как нарколепсия, которое нарушает бодрствование и сон, температуру тела, метаболизм, аппетит, мотивацию и настроение. Эти протеины дают нам исключительный экскурс в то, как работает человеческий мозг.

И это превращает орексиновую историю в архетипичную сказку с двойной спиралью, и отличную иллюстрацию того, как работает наука. Есть загадка (нарколепсия), изначальная история (Моник), предвидение (Демент), стремление (Миньот), технологические открытия (генетика), фотогеничное животное (доберманы), состязание (с Янагисавой), выглядит как наука (оптогенетика) и при этом имеет высокую цель (сон и мозг).

Именно такие элементы могут превратить современные научные события в захватывающий культурный нарратив, говорит Стивен Каспер, историк неврологии в Университете Кларксона в Нью-Йорке. «Здесь есть все ингредиенты для того, что физиологи и неврологи в начале XX века искали и надеялись отыскать, — нечто, что объединит наследственность, биохимию, биофизику, неврологию и психологию».

«Однако в биохимических исследованиях нишевых расстройств есть такая тенденция — они часто многообещающи, но никогда не помогают самим пациентам», — добавляет Каспер. В нарративе вокруг нарколепсии чего-то не хватает, говорит он: «У хорошей истории должен быть четкий счастливый конец».

Мы все еще в ожидании этого счастливого конца.

Даже если я смогу раздобыть склянку орексина-А и орексина-Б, как я их помещу себе в мозг? Если проглотить их в растворе, ферменты в моем кишечнике быстро с ними расправятся, сощипав аминокислоты, как бусины с ожерелья. Если вкалывать в мышцу или кровеносный сосуд, лишь немногие пройдут гемато-энцефалический барьер.

Проводились эксперименты с доставкой через нос — предполагалось, что вдыхание орексинов может быть способом контрабанды некоторого их количества в гипоталамус через обонятельный нерв, но больших вложений в этот подход никто не делал.

Это не значит, что фармацевтическая отрасль проигнорировала открытие орексинов. Совсем нет. Через 15 лет после публикации Миньота компания Merck получила от Американского управления по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств разрешение на реализацию препарата суворексанта (коммерческое название — белсомра). Вещество проходит гемато-энцефалический барьер и блокирует орексиновые рецепторы. И оно — снотворное.

Снотворное — не совсем то, что нужно было людям с нарколепсией. Не давая орексинам связываться с рецепторами, препарат обеспечивает совершенно нарколептический приход — но туман от него наутро рассеивается. Снотворные лекарства, обычно используемые для лечения бессонницы, подавляют нервную систему в целом, говорит Пол Коулмен, химик в лаборатории Merck в Филадельфии. «Суворексант отличается тем, что очень избирательно блокирует бодрствование, не влияя на системы, контролирующие равновесие, память и мыслительный процесс», — рассказывает он.

Коулмен разрабатывал лекарства для лечения ряда различных инфекций, болезней и расстройств, но орексиновая система стоит особняком. «Нарколепсия дала нам нить, которую мы можем потянуть и распутать клубок знаний о том, что стоит за управляющей сном и бодрствованием системой, — говорит химик. — Бодрствование — довольно ключевой процесс для всех нас, здоровы вы или у вас бессонница или нарколепсия. Это самое интересное, над чем мне приходилось работать».

Применение суворексанта можно расширить, планируются клинические исследования его способности обеспечить качественный дневной сон вахтовым работникам, улучшить сон пациентам с Альцгеймером, помочь страдающим от посттравматического расстройства и наркотической зависимости, а также облегчать симптомы панического расстройства.

Мне приятно следить за такими новостями, но мы, миллионы людей с нарколепсией, все еще ждем лекарства, которое скорее встряхнет, а не усмирит орексиновую систему.

Над этим уже долго работает Масаси Янагисава, который 20 лет назад состязался с Миньотом за связывание орексинов с нарколепсией. Но разработка и синтезирование вещества, которое нетронутым пройдет через кишечник — именно это надо для доставки его из крови в мозг — и у которого будет идеальная конфигурация для активации одного или обоих орексиновых рецепторов, — «это очень, очень серьезный вызов», говорит он. Это «значительно» сложнее, чем найти соединение, которое тормозит рецептор, как это делает суворексант.

В начале этого года Янагисава с коллегами опубликовал данные о самом мощном на настоящий день таком соединении — маленькой молекуле YNT-185. Введение этой молекулы нарколептическим мышам значительно улучшает их бодрствование и сокращает избыток быстрой фазы сна (это одна из характеристик нарколепсии). И хотя афинность YNT-185 (то, как сильно оно связывается с орексиновым рецептором) недостаточна для того, чтобы провести клинические испытания, команда Янагисавы уже подыскала ряд других потенциальных кандидатов. «Лучший из них — почти в тысячу раз сильнее, чем YNT-185», — хвастается он. Хотя от человека к человеку симптомы нарколепсии могут широко варьироваться, лежащая в ее основе патология — отсутствие орексинов — остается одинаковой. «Если это соединение сработает, оно сработает для всех пациентов. В этом смысле это будет относительно простое клиническое испытание в сравнении со многими другими расстройствами», — рассказывает Янагисава.

Еще более футуристическая перспектива предполагает задействование стволовых клеток.

Серджиу Пашка в Стэнфорде занимает соседний с Эммануэлем Миньотом кабинет, и в 2015 году он с коллегами разработал способ взять индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, созданные из клеток кожи, и направить их к новой жизни в качестве клеток мозга.

В теории можно вырастить орексиновый нейрон и трансплантировать его в мозг людей с нарколепсией. Однако все не так просто. Во-первых, маловероятно, что сами клетки будут точно такими же, как орексиновые клетки, во-вторых, введение в мозг иглы — это риск, и в-третьих, всегда есть вероятность того, что иммунная система совершит очередную атаку — теперь на трансплантированные клетки.

Итак, будет ли у сказки про орексины счастливый конец? Перевод базовых исследований в клиники сложен и дорог, отмечает Каспер.

Стоимость оптимально доступного лекарства от нарколепсии — оксибутирата натрия — такова, что его позволит себе далеко не каждый больной, хотя препарат относится к тем, которые могут качественно изменить жизнь множества людей.

Широко распространено мнение о том, что нарколепсия — редкое расстройство с маленьким рынком, потому любые фармацевтические исследования и разработки в этой области вряд ли принесут существенный доход. Эта точка зрения игнорирует тот факт, что у многих нарколепсия, вероятно, просто не диагностирована, а также то, что человеку, заболевшему нарколепсией в подростковом возрасте и дожившему до 80 лет, за жизнь потребуется примерно 25 тысяч доз лекарства.

Возбуждающий орексины препарат также может оказаться полезным при любом заболевании, характеризующемся избыточной дневной сонливостью, не говоря уж о несметном числе других ситуаций, где свою роль играет низкий уровень орексинов — включая ожирение, депрессию, посттравматическое стрессовое расстройство и деменцию.

Я полагаю, есть еще одна причина тому, что эта история пока не подошла к концу.

Мы слишком долго недооценивали сон, воспринимая его как неудобный отвлекающий от бодрствования фактор. При таком образе мышления исследования сна не кажутся приоритетными. А ведь это это далеко не рациональный подход.

Сейчас у нас на руках есть многочисленные свидетельства того, что плохой сон может оказывать разрушительное воздействие на физическое, душевное и психическое здоровье. Сон — это не что-то побочное. Сон имеет ключевое значение, это вопрос здоровья целых народов. Инвестирование в исследования сна — это не про борьбу с несколькими очевидными расстройствами сна. Это про всех нас.

Дог в деталях – Weekend – Коммерсантъ

В прокат выходит новый фильм Уэса Андерсона, вторая после «Бесподобного мистера Фокса» (2009) мультипликационная работа, открывавшая в этом году Берлинале и принесшая режиссеру второго «Серебряного медведя». «Остров» даже по меркам Андерсона переполнен деталями, отступлениями и отсылками, но за фирменную интонацию и узнаваемый стиль зрители простят ему все

Альтернативная Япония будущего, перенаселенный город Мегасаки, эпидемия страшного собачьего гриппа. Заболевшие собаки впадают то в нарколепсию, то в агрессию. Зараженные люди умирают. Суровый мэр города должен пойти на решительные меры, чтобы спасти своих избирателей: на общем собрании жителей он объявляет, что всех собак сошлют в карантинную зону, под которую определен разрушенный цунами, а затем загаженный свалкой остров неподалеку от города. Там животные должны жить, пока группа предельно либеральных ученых под руководством профессора Ватанабэ не найдет вакцину от вируса. И в качестве первого жителя гетто мэр-популист определяет ближайшего пса — принадлежащего племяннику Спотса. В самое ближайшее время к этой приятной во всех отношениях собаке прибавятся сотни других, домашних и дворовых, больных и здоровых, миролюбивых и не очень, но самое главное — на острове собак окажется и сам мальчишка из семьи мэра — чуть поплакав о судьбе домашнего любимца, Атари сядет в самолет, который разобьется в непосредственной близости от группы альфа-самцов, озвученных голосами Билла Мюррея, Брайана Крэнстона, Эдварда Нортона, Боба Балабана и Джеффа Голдблюма.

Уэс Андерсон — король мелочей, который давно состоялся в рамках найденного авторского стиля. Он знает, чего ждет от него публика, и благодарно предоставляет ей желаемое, усердно выстраивая кукольный мирок каждого своего проекта: если перед премьерой «Острова собак» вы будете пересматривать другие фильмы режиссера, обратите внимание на то, как его герои формулируют планы на жизнь — составляют списки, рисуют схемы и подбивают задачи. Вот и Андерсон так же — он планирует. В новом проекте, кажется, даже пуще прежнего. «Остров собак» трещит по швам под тяжестью кропотливых титров, отступлений и сентиментально-личных подробностей, которые приятно поведать в интервью. Вы знали, например, что Атари — это не только имя главного героя фильма и название популярного в 1980-е домашнего компьютера, но еще и кличка любимого пса режиссера? В «Острове собак» таких деталей в изобилии. Как и ювелирных, но совершенно ненужных сцен (вроде истории приготовления отравленного ужина для второстепенного положительного героя), многочисленных проходных эпизодов, расчетливых отсылок — перерисованные под собачьи нужды классики гравюры и графики Хокусай и Хиросига в одном художественном пространстве встречаются с Масаки Кобаяси (так зовут мэра Мегасаки и одновременно великого японского режиссера, автора «Кайдана» и «Бунта самураев»).

«Остров собак» уже поругивают за феноменальную повествовательную несобранность (в отличие, скажем, от снятого по Роальду Далю «Бесподобного мистера Фокса») и формальные завитки, особенно обидные для тех, кто привык считать Японию страной лаконизма и функциональности. Но сам режиссер вроде бы и не делает вид, что умеет отсекать лишнее. Сценарий писали сразу четыре человека. Помимо самого режиссера в списке авторов — вечные соратники: Роман Коппола, Джейсон Шварцман и их модный японский друг Куничи Номура. И у этих нянек фильм не то чтоб остается без глаза, но забегает то вперед, то назад, больше играет и озорничает, чем растет и набирается ума-разума. Доходит до того, что флешбэки (чтобы ничего не перепуталось) здесь начинают и заканчивают специальными титрами — «начало флешбэка», «конец флешбэка».

Здесь все как бы понарошку — так же, как в школьной пьесе, которую ставил главный герой «Академии Рашмор»,— и одновременно предельно серьезно. Для фильма изготовлены многочисленные комплекты кукол (отдельно для общих, средних и крупных планов) и масштабные декорации, Александр Деспла написал для него могучий, опирающийся местами на мелодии из фильмов Акиры Куросавы саундтрек. Это, конечно, детская, но и феноменально сложная конструкция, которая, словно бьющийся с Годзиллой робот, управляется сразу многими людьми, обстоятельствами и потребностями. Среди этих обстоятельств есть и те стилистические рамки, в которые режиссер загнал сам себя слишком давно, чтобы не потерять возможность их нарушать, и очевидная необходимость соответствовать ожиданиям современной публики. Нынешний Андерсон рассказывает не только о болезненно переживаемом моменте расставания с детством (самому автору уже под пятьдесят, и авось когда-нибудь мы услышим от него о трудностях среднего возраста), но и докладывает актуальную повестку. Современный мир вызывает у Андерсона закономерные опасения: глобальная проблема мигрантов, радикализация и консервативные тренды в мировой политике, экологический кошмар, ожидающий перенаселенную планету,— все это и еще что угодно легко можно «вчитать» в фильм, было бы только желание. «Остров собак», несмотря на свое кукольное великолепие и детский взгляд, отнюдь не так весел, как полагается мультфильмам. «I Won’t Hurt You» — «Я тебя не трону» — будто бы гарантирует центральная тема саундтрека, но фильм занимается ровно противоположным, он беспокоит — и, скорей всего, в этом главное достоинство этой изысканной, но порой страдающей от собственного великолепия работы.

В прокате с 3 мая

Клинические исследование Лечение чрезмерной дневной сонливости при нарколепсии: BF2.649, Бдение, плацебо — Реестр клинических исследований

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины любого этнического происхождения от 18 лет и старше.

2. Как новые, так и ранее диагностированные пациенты с нарколепсией с катаплексией или без нее. могут быть включены. Все пациенты должны соответствовать Международной классификации сна. Критерии расстройств (ICSD-2).

3. Пациенты должны быть освобождены от наркотиков или прекратить прием любых психостимулирующих препаратов в течение не менее 14 дней в начале исходного периода Пациенты с тяжелой катаплексией разрешено продолжать принимать противокатаплектические препараты в стабильной дозе, за исключением трициклические антидепрессанты. разрешенное антикатаплектическое лечение должно быть вводили как минимум за 1 месяц до испытания, и эти дозы не должны изменялся на протяжении всего испытания (с V1 на V8).

4. Оценка по шкале сонливости Эпворта (ESS) должна быть ≥ 14 в течение исходного периода.

5. пациенты выразили готовность участвовать в исследовании и завершить его; подписанное и датированное информированное согласие до начала процедур, требуемых протоколом.

6. Женщины должны быть стерильны хирургическим путем или в течение 2 лет в постменопаузе. Потенциал должен использовать признанный с медицинской точки зрения эффективный метод контроля над рождаемостью (например, оральный контрацептивы нормальной средней дозировки ≥ 0,05 мг этинилэстрадиола, внутриматочно устройства с барьерным методом, таким как спермициды…), соглашайтесь продолжать этот метод для продолжительность исследования и отрицательный результат сывороточного теста на беременность, проведенного в скрининговое посещение. Женщины не должны кормить грудью.

7. По мнению исследователя, пациент должен иметь адекватную поддержку для выполнения требований. со всеми требованиями исследования, как описано в протоколе (например, транспортировка в центр исследования и обратно, шкалы самооценки и заполнение дневников, соблюдение режима приема лекарств, плановые посещения, тесты).

8. По указанию исследователя пациент должен быть готов не управлять автомобилем или тяжелая техника на время исследования или до тех пор, пока исследователь сочтет по клиническим показаниям. Кроме того, пациент должен быть готов поддерживать во время изучить их обычное поведение, которое может повлиять на их дневную сонливость (например, циркадный ритм, потребление кофеина, продолжительность ночного сна).

9. Пациент должен быть застрахован соответствующей системой страхования здоровья (применимо только где обязательно, например, во Франции).

Критерий исключения:

1. использование BF2.649 или любых ранее исследуемых препаратов в течение 30 дней до первоначальный скрининговый визит (V1) для этого испытания.

2.У пациентов с нарколепсией без катаплексии не должно быть других состояний. что можно считать основными причинами EDS: например, дыхание во время сна расстройства, определяемые индексом апноэ во сне ≥ 10 в час или апноэ / гипопноэ Индекс ≥ 15 в час, расстройства периодических движений конечностей (PLM), как определено PLM индекс возбуждения (PLMAI) ≥ 10 в час, посменная работа, хроническое недосыпание, циркадные ритмы нарушение ритма сна или любые другие медицинские или неврологические причины, которые могут учитывать симптомы нарколепсии, связанные с EDS.

3. Пациенты, которые не могут или не желают временно прекратить лечение без разрешения лекарства или вещества (см. раздел «Несанкционированное лечение»).

4. Текущая или недавняя (в течение одного года) история злоупотребления психоактивными веществами или зависимости расстройство, включая злоупотребление алкоголем, как это определено в диагностическом и статистическом руководстве Психические расстройства (DSM-IV).

5.Любые серьезные серьезные отклонения от нормы сердечно-сосудистой системы, например недавние инфаркт миокарда, стенокардия, гипертензия или аритмия (в пределах предшествующих 6 месяцев), скорректированный интервал QT на электрокардиограмме Базетта (QT x квадратный корень [HR / 60]) более 450 мс, гипертрофия левого желудочка или пролапс митрального клапана в анамнезе.

6. Пациенты с тяжелой депрессией (BDI13 ≥ 16) или с суицидным риском (пункт G BDI13> 0)

7. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (например, отношение протромбина

8. Психиатрические и неврологические расстройства, такие как умеренный или тяжелый психоз или деменция, биполярное заболевание, сильное беспокойство, клиническая депрессия, судороги в анамнезе расстройство или другая проблема, которая, по мнению исследователя, помешала бы участие пациента и завершение этого исследования или надежные представление субъективных симптомов.

9. До тяжелых побочных реакций на стимуляторы ЦНС.

10. известная гиперчувствительность к исследуемому препарату, включая действующее вещество и вспомогательные вещества.

11. Невозможность безопасно продолжать повседневную деятельность без лечения. против EDS.

12. другие активные клинически значимые заболевания, включая нестабильную сердечно-сосудистую систему, эндокринные, неопластические, желудочно-кишечные, гематологические, печеночные, иммунологические, метаболические, неврологические (кроме нарколепсии / катаплексии), легочные и / или почечные заболевания, которые может помешать проведению исследования или помешать назначению исследуемого лечения или подвергать пациента риску во время исследования или ставить под угрозу цели исследования.

13.Любые пациенты с врожденной галактоземией, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или дефицит лактазы из-за присутствия лактозы в исследуемых препаратах

14. Пациенты, участвующие в другом исследовании или находящиеся под наблюдением в другом исследовании. учиться .

Нарколепсия и катаплексия у собак

Нарколепсия — редкое состояние, характеризующееся чрезмерной сонливостью и кратковременными приступами катаплексии или мышечной слабости. У людей он поражает около 0,05% населения. Процент собак с этим заболеванием неизвестен; это чаще встречается у некоторых пород, особенно у доберманов-пинчеров и лабрадоров. Колония собак с нарколепсией в Стэнфордском университете занимается разведением и изучением собак с нарколепсией. У собак определяющим симптомом является катаплексия.Катаплектические атаки часто возникают в ответ на раздражитель, вызывающий возбуждение, например на еду или игрушки. Собака обычно проходит три стадии с измеримыми изменениями в мозгу: первая стадия характеризуется парализованными мышцами, но бодрствующей ЭЭГ в мозгу и нормальным зрительным отслеживанием; во втором случае мозг достигает состояния сна, аналогичного REM, а в третьем — нормальная ЭЭГ возвращается до того, как собака просыпается. Приступ обычно короткий, но если стимул продолжается, собака может испытать новый приступ.Собаки с нарколепсией также несколько неактивны в течение дня, но сонливость встречается реже или менее заметна, чем у людей. Неизвестно, испытывают ли собаки галлюцинации, как люди. Нарколепсия вызывается более низким, чем обычно, уровнем нейропептида, называемого орексином (или иногда гипокретином) в головном мозге. Это химическое вещество контролирует настороженность и оказывает значительное влияние на режим сна. Большинство случаев нарколепсии у собак являются генетическими, но это заболевание также может быть приобретено в более позднем возрасте.Это не вредно и обычно не влияет на продолжительность жизни собаки.

Если уровни определенных нейропептидов в головном мозге недостаточны, это может вызвать внезапные приступы сонливости. Ветеринары называют это состояние нарколепсией. У собак катаплексия или внезапная мышечная слабость — наиболее частый и заметный симптом. Приступы не причиняют никакого вреда, но лекарства неизлечимы, и собаки будут болеть этим заболеванием на протяжении всей жизни.

Могут ли собаки болеть нарколепсией?

Вы когда-нибудь смотрели на спящую собаку и завидовали тому, как легко она кивает? Большинство людей периодически испытывают трудности с засыпанием и сном.Нарколепсия представляет собой заболевание, которое приводит к прямо противоположному состоянию. И это влияет не только на людей, но и на собак!

Что такое нарколепсия?

По данным Национального института неврологических расстройств и инсульта NIH , нарколепсия — это хроническое заболевание головного мозга, которое связано с плохим контролем циклов сна и бодрствования. У людей нарколепсия может сильно повлиять на повседневную деятельность. Люди могут неохотно засыпать на работе или в школе, во время разговора, игры, еды или, что наиболее опасно, при вождении или работе с другими типами механизмов.Я видел и собаку, и человека, страдающего нарколепсией, и это буквально похоже на включение или выключение переключателя.

У собак, хотя повседневные последствия менее опасны для жизни, симптомы столь же драматичны, и влияние на повседневную жизнь может быть значительным. Собака может заниматься своей обычной деятельностью или даже бегать, но вдруг она ляжет, почти упадет, уснет. Приступы обычно кратковременны у людей и собак, но, тем не менее, выводят их из строя и шокируют.

Причины нарколепсии

Хотя большинство ветеринаров не видели это заболевание, и лишь немногие владельцы когда-либо слышали о нем, это заболевание нередко среди собак, особенно у лабрадоров-ретриверов, пуделей, такс и доберманов. Это подразумевает наличие некоторой наследственной составляющей этого состояния. Стэнфордский университет ¹ собрал группу больных собак, чтобы окончательно доказать генетическую причину, они связали ее с одним геном, который влияет на химическое вещество в мозгу, называемое гипокретином.

Диагноз

Ваш ветеринар проведет ряд стандартных анализов крови и мочи, чтобы исключить состояния, которые можно спутать с нарколепсией. Для подтверждения диагноза может потребоваться направление к ветеринарному неврологу. Если возможно, попробуйте записать эпизод на видео. Это может сильно помочь в диагностике.

Лечение и ведение нарколепсии

Поскольку сами эпизоды относительно безвредны, лечение предназначено для собак с повторяющимися приступами, которые мешают их образу жизни.Лечение собак с нарколепсией включает пероральный прием трициклических антидепрессантов. Эти препараты блокируют клеточный захват норадреналина и довольно эффективны при лечении периодического паралича, который обычно возникает у собак с нарколепсией. Устные стимуляторы можно использовать для снятия дневной сонливости.

Прогноз у собак

Нарколепсия и связанные с ней симптомы не опасны для жизни. Хотя лечения нет, большинство симптомов можно свести к минимуму. Из-за унаследованной основы заболевания больные собаки не должны разводиться.

Благодаря собакам, протестированным в Стэнфордском университете, загадка нарколепсии была раскрыта с тех пор, как она была впервые описана в 1880-х годах. ¹ .

Если у вас есть какие-либо вопросы или опасения, вы всегда должны посетить или позвонить своему ветеринару — он ваш лучший ресурс для обеспечения здоровья и благополучия ваших питомцев.

Ресурсы:

1. «Собаки, улегся на работе помогает исследователям.» Управление научного образования NIH.

Нарколепсия и катаплексия у собак

Обзор нарколепсии и катаплексии у собак

Нарколепсия — это чрезмерная дневная сонливость, вялость или короткие периоды обморока и бессознательного состояния, которые проходят спонтанно. Катаплексия характеризуется кратковременными приступами мышечного паралича с потерей сухожильных рефлексов; собака остается настороже и будет следить глазами. Эти короткие эпизоды моторного торможения полностью и спонтанно обратимы.

Эти расстройства центральной нервной системы обычно возникают вместе у большинства собак, хотя нарколепсия может протекать без катаплексии.Атаки могут длиться от нескольких секунд до более 20 минут. В перерывах между эпизодами ваша собака обычно нормальна. У некоторых питомцев будет от нескольких атак в неделю до сотен в день. У кошек это заболевание встречается крайне редко.

Может быть поражено несколько пород собак, в том числе доберман, миниатюрный пудель, лабрадор ретривер, такса, сенбернар, бигль, афганская борзая, эрдельтерьер, вельш корги терьер, маламут, спрингер-спаниель, стандартный пудель, жесткошерстный грифон, австралийская овчарка. , ризеншнауцер и ротвейлер.

Доказана наследственность лабрадора, пуделя, таксы и добермана. Генетические исследования лабрадоров и доберманов подтверждают рецессивное наследование с полной пенетрантностью.

Клинические признаки обычно появляются у собак младше шести месяцев.

Что смотреть

Признаки нарколепсии и катаплексии у собак могут включать:

Приступы сна у вашей собаки, которые обычно вызваны возбуждением (чаще всего игра и еда), при которых ваш питомец может засыпать с гибкими мускулами.Ваш питомец может реагировать на вас, но, скорее всего, он будет без сознания.

Дыхательные и глазные мышцы обычно не поражаются. Также не нарушаются такие рефлексы, как глотание и кашель. Отсутствует потеря удержания мочи или кала, и домашние животные обычно не выделяют слюну и не имеют спазматических мышечных движений во время этих эпизодов.

Убедитесь, что ваша собака дышит, а слизистые оболочки розового цвета.

Диагностика нарколепсии и катаплексии у собак

Ветеринарная помощь включает соответствующие диагностические и терапевтические рекомендации.Заболевания, которые могут имитировать это состояние, включают сердечные заболевания, судорожные расстройства, миастению, низкий уровень сахара в крови (гипогликемия), низкий уровень кальция в крови (гипокальциемия), низкий уровень калия в крови (гипокалиемия), низкий уровень кислорода в крови (гипоксия), недостаточная активность. щитовидная железа (гипотиреоз) и гипоадренокортицизм (болезнь Аддисона).

Ваш ветеринар проведет полное физическое и неврологическое обследование. Результаты этих тестов должны быть нормальными, если предполагаемый диагноз — нарколепсия / катаплексия.Ваш ветеринар может порекомендовать следующие диагностические тесты, чтобы исключить другие возможные диагнозы:

Общий анализ крови (CBC)

Профиль химического состава сыворотки для проверки функции печени, почек, а также концентрации электролитов в крови, таких как кальций, натрий и калий

Общий анализ мочи для проверки функции почек

Тесты щитовидной железы для проверки статуса щитовидной железы

Электрокардиограмма и УЗИ сердца, особенно при подозрении на обморок или сердечную аритмию

В зависимости от опыта вашего ветеринара, эти эпизоды могут быть вызваны стимуляцией, обычно вызывающей приступы, например, едой или возбуждением.Иногда прием лекарства может вызвать приступы. Событие можно обратить или предотвратить, назначив другое лекарство.

Лечение нарколепсии и катаплексии у собак

Основная цель — снизить тяжесть и частоту нарколептически-катаплектических атак. Нарколепсия-катаплексия не является смертельным заболеванием, и ваша собака не страдает.

Нападения, как правило, сами по себе не опасны для жизни, хотя определенные ситуации, такие как охота, плавание или упражнения без поводка, не должны допускаться, поскольку они могут причинить вред.Некоторые домашние животные перерастают это состояние.

Некоторым собакам лекарства не нужны, так как можно избежать определенных триггерных ситуаций.

Домашним животным, которым требуются лекарства, обычно дают имипримин, йохимбин, метилфенидат или декстроамфетамин с частотой от 1 до 3 раз в день.

Все эти препараты имеют потенциальные серьезные побочные эффекты и не должны использоваться без прямого ветеринарного контроля. Определение дозировки и частоты приема лекарств может занять некоторое время и корректировка до тех пор, пока не будет найдена правильная комбинация.У многих пациентов развивается толерантность к лекарствам, и может потребоваться их изменение.

Ингибиторы монаминоксидазы противопоказаны собакам из-за возможных токсических побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Уход и профилактика на дому

Нарколепсия не смертельная болезнь. Прогноз варьируется, поскольку болезнь неизлечима, и даже после лечения у некоторых собак симптомы сохраняются. Если вы подозреваете, что у вашей собаки нарколептический приступ, вы можете обратить его вспять, погладив, поговорив или иным образом стимулируя ее.

В зависимости от частоты и серьезности атак вам может не потребоваться лечение вашей собаки, и ваш питомец может перерасти это состояние.

Поскольку это заболевание может быть передано по наследству, вашу собаку следует стерилизовать или кастрировать, чтобы предотвратить передачу этой черты потомству.

служебных собак поддерживают больных нарколепсией, в прямом и переносном смысле

Шри Рой

В районе Морган Джанкшен в Западном Сиэтле, штат Вашингтон, Академия служебных собак дает надежду пациентам с нарколепсией.Это одна из нескольких программ в Соединенных Штатах, которые обучают собак предупреждению нарколепсии и реагированию на нарколепсию.

В то время как общественность больше осведомлена о других типах медицинских собак, предупреждающих о низком уровне сахара в крови, например, о собаках, которые предупреждают диабетиков о низком уровне сахара в крови, служебные собаки нарколепсии играют не менее важную роль для своих собратьев-людей.

Мэри Макнейт, CPDT-KA, CCS, BGS, директор по обучению и поведению Академии служебных собак, начала работать со служебными собаками нарколепсии в 2010 году. «В старшей школе у ​​меня был друг, которому поставили диагноз нарколепсия.Я снова связалась с ней на Facebook в 2010 году, через год после того, как начала заниматься дрессировкой собак для предупреждения диабета. Некоторые из моих студентов-собаководов, изучающих диабет, сообщали, что их собаки предупреждали не только об уровне сахара в крови, но и о таких вещах, как лошади Чарли и фибрилляция предсердий », — говорит Макнейт. «Я разместил на своем веб-сайте объявление о том, как меня вдохновило увидеть, действительно ли собака может предупредить нарколептика, и через месяц у меня появился ученик, который был готов стать моей морской свинкой».

Дрессированная в Академии нарколепсии служебная собака-поводырь садится на ученицу во время нападения, чтобы она не упала со стула.

«Собаки могут предупредить о надвигающемся приступе сна за 5 минут», — говорит Макнейт. Это дает пациенту возможность сесть или лечь, добраться до безопасного места, позвонить другу и принять другие меры предосторожности, чтобы минимизировать вред. Во время нападения собаку можно научить вставать перед пациентом, чтобы пациент мог накрыть собаку своим телом, а не падать на твердую поверхность. Этих собак также можно научить стоять над человеком, чтобы сдерживать преступление или искать помощь (в виде помощи человека или набора 911 с собачьего телефона).После того, как человек восстанавливает контроль над движениями, собака может обеспечить равновесие и поддержку при отрыве от земли и может принести лекарства. (Говоря о лекарствах, служебные собаки также могут использовать свои внутренние часы, чтобы напоминать пациенту о необходимости принять лекарство в определенное время, в том числе разбудить человека посреди ночи для приема дозы.)

Макнейт говорит, что, по ее мнению, собаки улавливают запах, исходящий от пациентов с нарколепсией. «Это биохимическое изменение в организме. Мы не знаем, как пахнет конкретный запах из-за разницы между восприятием запаха человека и восприятием запаха собаки », — говорит она.«У собак в носу 250 миллионов рецепторов запахов, а у нас только 5 миллионов».

В статье «Нарколепсия и запах: предварительное сообщение» Луис Домингес-Ортега, доктор медицинских наук, также приходит к выводу, что пациенты с нарколепсией имеют отчетливый типичный запах, который могут обнаружить обученные собаки. Его исследование не изучало, могут ли собаки предсказывать эпизоды катаплексии; скорее, он смотрел на то, могут ли собаки отличить здоровых людей от контрольной группы и пациентов с нарколепсией, просто по запаху их пота.Ответ, кажется, положительный, поскольку 11 из 12 пациентов с нарколепсией были обнаружены собаками положительно, в то время как только 3 из 22 контрольных получили такой же ответ.

«Было очень интересно увидеть, что собаки подтвердили наше первоначальное наблюдение, что помогло нам продолжить поиск возможного профиля летучих органических соединений (ЛОС) у пациентов с нарколепсией», — говорит Домингес-Ортега, который работает в отделении расстройств сна в Clinica Ruber Catedra de Medicina del Sueño CTO-CEU в Университете Сан-Пабло CEU в Мадриде, Испания.«Обоняние — это первичное чувство, которое позволяет большинству организмов обнаруживать хищников, пищу, самку и, таким образом, сохранять вид. Собаки могут обнаруживать мельчайшие количества веществ с очень разными формами, молекулярными размерами и молекулами с очень небольшими стереоизомерными различиями. Хроматографические исследования, проведенные до сих пор, похоже, подтверждают, что пациенты с нарколепсией выделяют определенный профиль ЛОС ».

Учебный центр

PAWS обучает собак для предупреждения о нарколепсии, слуха, диабета, судорожных припадков и аллергенов.

По словам Дэвида Берри, управляющего директора PAWS, в четырех центрах обучения PAWS большинство пациентов, которые обращаются за услугами собак с нарколепсией, делают это через самостоятельное направление, которое начинается с поиска в Интернете. PAWS обучает широкий спектр собак медицинского оповещения, служебных собак с физическими / неврологическими нарушениями и собак психиатрических / психологических служб. Берри говорит, что 6% собак-поводырей PAWS обучены лечению нарколепсии. «По мере того, как люди становятся более осведомленными о том, чему можно обучать собак, их все больше интересуют возможности.Мы получаем около 30 запросов в неделю по сравнению с 5 или 6 запросами в неделю год назад », — говорит он.

PAWS начинает социализацию своих щенков в 3-дневном возрасте, работая над более чем 40 командами, выученными их собаками в первые 8 недель. Обучение запаху обычно вводится в возрасте 1 года. В идеале собака готова работать с пациентом с нарколепсией, когда ей от 14 до 18 месяцев.

Чтобы найти собаку, которая бы подходила пациенту с нарколепсией, Берри говорит, что дрессировщики ищут «собаку с сильным« игровым »драйвом, которая всегда готова и внимательна к своему дрессировщику, не собаку слишком энергичной, а который всегда начеку и готов к работе.Мы также ищем соответствие между уровнем энергии собаки и ее проводником, а также личностными чертами (аналитичность, водитель, дружелюбие, экспрессивность и т. Д.) ».

По мере роста осведомленности о том, что могут делать служебные собаки нарколепсии, все больше и больше пациентов с этим изменяющим жизнь расстройством сна могут воспользоваться преимуществами дополнительной системы поддержки в виде бдительного пушистого компаньона.

Шри Рой — редактор Sleep Review. КОНТАКТЫ [адрес электронной почты защищен]

Служебная собака нарколепсии | Пробуждение нарколепсии

13 июня Служебная собака нарколепсии

Отправлено в 22:16 в блоге2015 Элизабет Виндом

Служебные собаки играют важную роль в реабилитации и постоянной поддержке людей с нарколепсией.New Hope Dogs — это некоммерческая организация, которая помогает людям приобретать служебных собак. Собак-поводырей выращивают из щенков, и их средняя стоимость составляет 25000 долларов. Организация New Hope Dogs требует от пациента 18 000 долларов, и они покрывают оставшиеся расходы. Они уникальны, потому что сертифицированы организацией Assistance Dogs International. Эта группа следит за тем, чтобы некоммерческие организации соблюдали строгие стандарты ухода за пациентами и дрессировки собак. На дрессировку служебных собак уходит 2 года. Джеймс Дансеро работает с организацией New Hope Dogs с целью получить служебную собаку и нуждается в помощи.

Джеймс Д. рассказывает свою историю о том, зачем ему нужна служебная собака и почему он просит вашей помощи:

Нарколепсия — хроническое заболевание головного мозга, которое связано с плохим контролем циклов сна и бодрствования. Люди с нарколепсией испытывают периоды сильной дневной сонливости и внезапные непреодолимые приступы сна, которые могут случиться в любой момент. Эти «приступы сна» обычно длятся от нескольких секунд до нескольких минут.

Нарколепсия сильно влияет на повседневную деятельность. Джеймс неохотно засыпает на работе, на собраниях и, что самое опасное, за рулем.Помимо дневной сонливости, к другим основным симптомам относятся яркие сновидческие образы или галлюцинации, а также полный паралич непосредственно перед сном или сразу после пробуждения.

Чрезмерная дневная сонливость (ЭДС)

EDS мешает моей повседневной деятельности, независимо от того, достаточно ли вы спали ночью. Это как стойкое чувство помутнения ума, недостатка энергии, подавленного настроения и крайнего истощения. Люди с нарколепсией также испытывают провалы в памяти и испытывают большие трудности с сохранением концентрации во время работы.Существует сильная потребность вздремнуть в течение дня.

Микросон: автоматическое поведение подразумевает выполнение задачи в течение короткого периода сна, но без видимых перерывов. Во время этих эпизодов люди обычно заняты привычными, по сути дела «второй натурой», такими как записи в классе, набор текста или вождение. Они не могут вспомнить свои действия, и их работоспособность почти всегда нарушена. Их почерк может, например, превратиться в неразборчивые каракули, или они могут хранить предметы в причудливых местах, а затем забыть, где они их разместили.Если эпизод произошел во время вождения, люди могут заблудиться или попасть в аварию. Чаще всего у меня такой микросон за рулем и на работе. Самое опасное, конечно, когда я за рулем.

Моя служебная собака будет специально обучена, чтобы помогать мне. Они будут предупреждать меня утром, чтобы я просыпался вовремя и готовился к работе и другим повседневным делам. Они также будут предупреждать меня, когда у меня будет приступ. Они делают это, лая, подталкивая и облизывая.Это поможет мне бодрствовать и бодрствовать, пока я не окажусь в безопасном месте. Они также напомнят мне принять лекарство, которое мне нужно, чтобы не заснуть. Ежедневный и своевременный прием этого лекарства является ключом к борьбе с симптомами нарколепсии. Это лекарство очень дорогое. При наличии скидок это стоит 400 долларов в месяц.

Из-за сильной усталости и недосыпания у меня случаются приступы тяжелой депрессии и беспокойства. Моя собака будет обучена применять терапию давлением и обниматься. Это простой акт давления на меня во время панических атак и сильного стресса.Это простое действие снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление и способствует более быстрому восстановлению. Было доказано, что наличие служебной собаки помогает справиться со стрессом, депрессией и тревогой. Постоянный спутник также поможет уменьшить мою усталость и потерю памяти. Его или ее научат мотивировать меня выполнять небольшие упражнения, например ходьбу. Эти упражнения с низким уровнем воздействия и энергии помогают бороться с симптомами нарколепсии.

Нет лекарства от нарколепсии. Единственные варианты на данный момент — это стимуляторы и лекарства, которые вызывают глубокий сон.Служебные собаки оказались большим активом для людей, ведущих «нормальную жизнь».

Пожертвование этой служебной собаке поможет по-разному. Это позволит мне сохранить работу и содержать жену и троих детей. Это также позволит мне избежать инвалидности. Моя цель — работать столько, сколько могу. Эта служебная собака позволит мне стать и оставаться активным членом общества. Все средства пойдут на приобретение служебной собаки и ничего больше.

Пожертвования можно делать напрямую New Hope Dogs по адресу http: // www.newhopedogs.org Укажите мое имя Джеймс Дансеро ИЛИ www.gofundme.com/JamesD. Спасибо за внимание.

Дегенерация нейронов при нарколепсии собак

Abstract

Нарколепсия — это пожизненное заболевание, характеризующееся постоянной сонливостью, гипнагогическими галлюцинациями и эпизодами моторного паралича, называемыми катаплексией. Мы проверили гипотезу о том, что преходящий нейродегенеративный процесс связан с появлением симптомов. Используя окрашивание серебром аминогруппой меди на срезах мозга собачьих нарколептиков, мы обнаружили повышенные уровни дегенерации аксонов в миндалевидном теле, базальном отделе переднего мозга (включая ядро ​​диагональной полосы, innominata субстанции и преоптическую область), энтопедункулярном ядре и медиальной перегородке. область, край.Реактивные сомы нейронов, индикатор нейрональной патологии, были обнаружены в вентральной миндалине. Дегенерация аксонов была максимальной в возрасте 2–4 месяцев. Количество реактивных клеток было максимальным в возрасте 1 мес. Эти дегенеративные изменения предшествуют появлению симптомов или совпадают с ними. Наблюдаемая нами дегенерация переднего мозга может объяснить основные симптомы нарколепсии.

Нарколепсия, частота которой составляет 0,2–1,6 на тысячу (Aldrich, 1990; Hublin et al., 1994), была впервые обнаружена 118 лет назад Gélineau (Passouant, 1976).Его симптомы включают чрезмерную дневную сонливость, гипнагогические галлюцинации (сновидческое мышление при бодрствовании), быстрый сон в начале сна, катаплексию (потерю мышечного тонуса при бодрствовании, обычно вызванную внезапными сильными эмоциями) и паралич сна (неспособность уснуть). двигаться в начале сна или при пробуждении) (Guilleminault, 1994). Сообщалось о нарколепсии у лошадей, крупного рогатого скота и собак (Mitler et al., 1976; Strain et al., 1984). Собачьи нарколептики интенсивно изучаются. Как и человеческие нарколептики, они чрезмерно сонливы и обладают катаплексией.Симптомы у нарколептиков собак и человека демонстрируют сходную реакцию на фармакологические агенты (Guilleminault, 1994; Nishino and Mignot, 1997). Причина нарколепсии неизвестна.

Нарколепсия не является прогрессирующим заболеванием, поскольку после того, как симптомы полностью установлены, как у людей, так и у собак, они не ухудшаются (или заметно улучшаются) с возрастом. Это говорит о том, что нарколепсия может быть вызвана преходящим дегенеративным процессом. Исследования посмертных тканей у нарколептиков человека не дали убедительных доказательств дегенеративных изменений.Однако появление симптомов обычно происходит за 50 или более лет до вскрытия, что является достаточным интервалом для удаления любого мусора, возникшего в результате дегенерации во время начала заболевания. Возраст начала нарколепсии собак составляет от 1 до 4 месяцев. В текущем исследовании мы использовали амино-медную окраску (de Olmos et al., 1994), чрезвычайно чувствительный индикатор дегенерирующих нейронов и аксонов (Switzer, 1991; Fix et al., 1996), чтобы проверить гипотезу о том, что Начало нарколепсии связано с дегенерацией нейронов.Материал и методы (Таблица 1). Контрольных собак и собак с нарколепсиями выращивали в аналогичных условиях, и перед умерщвлением им никогда не давали никаких фармакологических препаратов. Их анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг / кг) и перфузировали раствором для полоскания 0.8% сахарозы, 0,4% глюкозы и 0,8% NaCl в 0,067 м какодилатном буфере, pH 7,3. Фиксация осуществлялась 4% формальдегидом в 0,067 м какодилатном буфере, содержащем 4% сахарозы. После того как мозгу дали затвердеть in situ в течение 24 часов, его извлекли из черепа и поместили в фиксатор на 7 дней.

Таблица 1.

Субъекты: возраст в месяцах, пол и номер помета

Амино-медный протокол

Вложение и секционирование

Мозги обрабатывали 20% глицерином и американским оптическим диметилсульфоксидом для предотвращения артефактов замораживания.Две половины мозга (нарколептическое и контрольное) были встроены бок о бок, их медиальные поверхности были выровнены с использованием передней комиссуры в качестве ориентира. Блоку внедренного мозга давали возможность застыть, а затем быстро замораживали путем погружения в изопентан, охлажденный до -70 ° C, с измельченным сухим льдом. Блоки устанавливали на платформу замораживания скользящего микротома American Optical и делали срезы на коронковой части 40 мкм, начиная с обонятельной луковицы и заканчивая спинномозговым соединением (т.е. перекрест пирамид).Все срезы (ни один не был отброшен) последовательно собирали в набор контейнеров 4 × 6. Эти контейнеры были заполнены либо стандартным 10% коммерческим фосфатно-буферным формальдегидом, либо 3,7–4% формальдегидом, забуференным 4,2% какодилатом натрия, pH 7,2, для окрашивания срезов методом амино-медного серебра. По завершении секционирования каждый контейнер содержал серийный набор из каждой 24-й секции (или одной секции через каждые 960 мкм). Каждая из больших секций, вырезанных из блока, была составной секцией, удерживающей секции обеих половин мозга.

Окрашивание

Выбор срезов для окрашивания. Серийный набор каждого шестого среза (интервал 240 мкм) был выбран для окрашивания амино-медно-серебряным окрашиванием де Олмоса (1994) для выявления дезинтегративной дегенерации. Свободноплавающие секции прошли следующие основные этапы: предварительная пропитка, пропитка, восстановление, отбеливание и фиксация.

Раствор для предварительной пропитки содержал нитрат меди, нитрат серебра, нитрат кадмия, нитрат лантана, нейтральный красный, α-аминомасляную кислоту, аланин, пиридин, триэтаноламин, изопропанол и деионизированную воду.После того, как компоненты были хорошо перемешаны, раствор нагревали в микроволновой печи до температуры 45–50 ° C. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем фильтровали. Срезы удаляли из забуференного какодилатом формальдегида и промывали деионизированной водой. Затем их помещали в чашки с раствором для предварительной пропитки и нагревали в микроволновой печи до 45–50 ° C. Для охлаждения срезы оставались в этом растворе на ночь.

Пропиточный раствор содержал нитрат серебра, 100% этанол, ацетон, гидроксид лития, гидроксид аммония и деионизированную воду.Срезы промывали сначала в деионизированной воде, затем в ацетоне, а затем помещали в раствор для пропитки. Их инкубировали в этом растворе 50 мин.

Раствор восстановителя содержал 100% этанол, формалин, лимонную кислоту и деионизированную воду. Срезы переносили из раствора для пропитки в раствор восстановителя и помещали в водяную баню с поддерживаемой температурой от 32 до 35 ° C. Через 25 минут в растворе восстановителя срезы переносили в промывку деионизированной водой, затем промывку уксусной кислотой и обратно в деионизованную воду.

Отбеливающими растворами были феррицианид калия в хлорате калия с молочной кислотой, перманганат калия с серной кислотой и тиосульфат натрия. Срезы быстро переносили через эти отбеливающие растворы, затем фиксировали в растворе быстрого фиксатора в течение 1 мин 30 сек. Затем срезы промывали деионизированной водой, помещали на предметные стекла и окрашивали нейтральным красным, чтобы выявить нормальные тела клеток.

Используя интерфейс микроскопа Neurolucida и компьютера, с ярким и темнопольным освещением, мы нанесли на карту весь мозг на предмет наличия аксонального мусора и реактивных нейрональных сомов.Предварительный анализ был проведен J.M.S., который разрезал ткань и пометил ее. Когда стало очевидно, что существуют устойчивые различия между данными о нарколепсии и контроле, все данные были систематически проанализированы. Все данные, представленные здесь, были оценены R.N. или Г.М., которые не знали о состоянии животных. При увеличении 2000 или 4000 раз визуально идентифицировали фрагменты аксонов и реактивные сомы нейронов. Прерывистая «нить жемчуга» характеризовала фрагменты аксонов.За ними можно проследить значительные различия внутри разрезов (рис. 1). Реактивные клетки характеризовались затемненной, помеченной цитоплазмой и часто сморщенной внешностью, как показано на рисунке 1. Аксоны и клетки были подсчитаны и отображены на компьютерных реконструкциях каждой секции.

Рис. 1.

Примеры дегенеративных изменений при нарколепсии собак. a , b , вид в темном поле с низким увеличением миндалины нарколептического ( a ) и контрольного ( b ) полумозга 4-месячных собак.Увеличенное количество меченых аксонов у нарколептической собаки видно как ярко освещенные фокусы в миндалине и грушевидной коре ( нижняя стрелка ) и центральном ядре миндалины [ верхняя стрелка по сравнению с теми же областями в контрольной половине мозга ( стрелки )]. Зрительный тракт виден на вверху справа из a и вверху слева из b . c , Более высокое увеличение срезов, окрашенных амино-медным серебром, контрастированных с нейтральным красным цветом по Нисслю, показывающее дегенерацию аксонов ( черные прерывистые линии ) в грушевидном ядре коры 3-месячного нарколептика.Обратите внимание на несколько контрастно окрашенных нереактивных сомов нейронов в этом и других разделах ( стрелки, ). d — это деталь из области, указанной в c . e , Дегенерация аксонов в ядре basalis magnocellularis 3-месячного нарколептика. f , Деталь (1000 ×) дегенерации аксонов в медиальном ядре миндалины у 2-месячного нарколептика. g — i , Реактивные сомы нейронов в миндалине и прилежащей грушевидной коре головного мозга нарколептических собак. г . В центре двухмесячного ребенка видна пара темных клеток. h , i , Меченые клетки базальной парвицеллюлярной миндалины трехмесячного ребенка. Масштабные линейки: a , b , 1 мм; c , e , 50 мкм; d , g — i , 25 мкм; f , 10 мкм.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Дегенерация аксонов была увеличена в миндалине, перегородочном ядре, диагональной полосе Брока и прилегающих базальных областях переднего мозга у нарколептиков (рис.1 a — f ). Нарколептики имели значительно более высокие уровни дегенерации во всем возрастном спектре, чем контрольная группа того же возраста ( F = 15,6, 8 и 124 df; p <0,0001). Не было существенной разницы между степенью дегенерации у самцов и самок собак в обеих группах, а также в соотношении количества дегенерирующих аксонов или реактивных клеток в парах самец-самка или однополых нарколептиков и контролей. Во всех возрастах и ​​в каждой паре исследованных головного мозга нарколептик-контроль у нарколептической половины был более высокий уровень дегенерации, чем у контрольной (критерий Вилкоксона, t = 8.4; p <0,01).

Некоторые структуры содержали дегенерирующие аксоны в возрасте 1 месяца (рис. 2), но не в более позднем возрасте. В возрасте 1 месяца интенсивная маркировка наблюдалась в медиальном ядре перегородки, диагональной полосе, своде, межклеточной преоптической области, innominata субстанции, энтопедункулярном ядре и грушевидной коре головного мозга. В миндалевидном теле наиболее сильно помечены базальные, большие, центральные, латеральные и передние ядра. На рисунке 3 показано распределение дегенерирующих аксонов в возрасте 6 месяцев.В возрасте 2-6 месяцев дегенерация наблюдалась в медиальном перегородочном ядре, диагональной полосе, миндалевидном теле и грушевидной коре, но не в своде, innominata субстанции, крупноклеточном преоптическом или энтопедункулярном ядре.

Рис. 2.

Анатомическое распределение дегенерирующих аксонов в паре половин мозга от 1-месячной нарколептической и контрольной собак, обработанных вместе. Каждая точка указывает на дегенерирующий фрагмент аксона. Цифры и под каждым разделом дают общее количество дегенерирующих аксонов.Срезы идут от переднего ( вверху, ) к заднему ( внизу, ). AAA , Передняя область миндалины; ACOA , передняя область коры; AC , передняя комиссура; ACC , прилежащее ядро; CC , мозолистое тело; DBB , диагональная тесьма Broca; DBB — H , горизонтальный отгиб диагональной полосы Брока; EC , внешняя капсула; EN , энтопедункулярное ядро; F , колонна свода; GP , globus pallidus; IC , внутренняя капсула, LOT , боковой обонятельный тракт: MCPO , крупноклеточное преоптическое ядро; NB , базальное ядро; NBM , nucleus basalis magnocellularis; NBP , nucleus basalis parvicellularis; NCE , центральное ядро; NCO , корковое ядро; NL , латеральное ядро; NM , медиальное ядро; PAM , периамигдалоидная область; PIR , грушевидная кора головного мозга; ПУ , скорлупа; SI , субстанция инномината; SFN , септофимбриальное ядро; SMT , мозговая полоса; SNL , ядро ​​латеральной перегородки; SNM , медиальное ядро ​​перегородки (номенклатура из Lim et al., 1960). Определения также применимы к рисункам 3 и 6.

Рис. 3.

Анатомическое распределение дегенерирующих аксонов в паре половин мозга 6-месячных нарколептических и контрольных собак, обработанных вместе.

Дегенерация аксонов была максимальной в возрасте 1–3 месяцев, при этом уровень дегенерации значительно снизился к 8 месяцам (рис. 4). Повышенные уровни дегенерации присутствовали в ядре перегородки, но не в миндалевидном теле, в возрасте от 6 до 8 месяцев (рис. 4). Несмотря на роль ствола мозга в генерации быстрого сна (Siegel, 1994) и участие эфферентных механизмов ствола мозга в катаплексии (Siegel et al., 1991), мы не обнаружили доказательств повышенного уровня дегенерации ствола мозга нарколептических собак в любом возрасте.

Рис. 4.

Динамика степени дегенерации аксонов с возрастом у нарколептических и контрольных собак. Все данные относятся к одной группе из 18 собак. В каждой точке данных было одно нарколептическое средство и один контроль, за исключением двух из них в возрасте 2 месяцев.

Окрашенные сомы нейронов наблюдались на повышенных уровнях в миндалине у нарколептиков в возрасте от 1 до 4 месяцев (рис.1 г — и ). Смерть клеток, которой предшествовала реактивность к серебру меди и сопровождалась быстрым лизисом сомы, может быть первичным событием, как следствие, с дегенерацией аксонов и относительно длительными полями аксонального дебриса (Switzer, 1991; de Olmos, 1994; Fix et al. , 1996). Напротив, клетки могут стать реактивными к окрашиванию серебром меди во время хроматолитической реакции в результате потери аксонов (Switzer, 1991; de Olmos et al., 1994). Самый высокий уровень реактивных клеток был в возрасте 1 месяца (рис.5, 6), причем большая часть меченых клеток находится в вентральной миндалине и грушевидной коре. Мы окрашивали соседние срезы ткани от 2-месячных нарколептиков красителем TUNEL (Oncor), индикатором апоптоза, но не увидели никакой маркировки.

Рис. 5.

Динамика количества реактивных клеток с возрастом у нарколептических и контрольных собак.

Рис. 6.

Распределение реактивных сомат нейронов у 3- и 4-месячных нарколептических и нормальных собак. Количество реактивных сомов указано под каждой серией.

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы обнаружили, что у собачьих нарколептиков дегенерация присутствовала во время или незадолго до появления симптомов. Дегенерация присутствовала в областях, которые были задействованы в ответ на вздрагивание и в контроле сна.

Не поступало никаких убедительных доказательств дегенерации нейронов или аксонов в какой-либо области мозга у нарколептиков человека. Однако было замечено несколько случаев «симптоматической» нарколепсии, связанной с опухолями или другими поражениями. У большинства пациентов с симптоматической нарколепсией было обнаружено повреждение диэнцефального ядра, базального отдела переднего мозга и перегородки, в то время как у немногих была какая-либо патология ствола мозга (Stahl et al., 1980; Эрлих и Итабаши, 1986; Олдрич и Нейлор, 1989; Серван и др., 1995). Недавнее сообщение о поражении ствола мозга при нарколепсии (Plazzi et al., 1996) оспаривается (Bassetti et al., 1997; Frey and Heiserman, 1997). Крупные анатомические поражения, вызванные новообразованиями или инсультами, отсутствуют в подавляющем большинстве случаев у людей (Aldrich, 1990).

Динамика дегенеративного процесса у собак с нарколепсией соответствовала более низким уровням дегенерации аксонов и нейронов в каждой области мозга, наблюдаемым на той же стадии развития у контрольных собак, с пиком обоих уровней в 1-3 месяца.У собак симптомы появляются относительно рано, в возрасте 1–4 месяцев (Mignot et al., 1993), что соответствует наблюдаемой дегенерации нейронов. Нарколепсия человека наблюдалась у детей в возрасте от 3 лет (Yoss and Daly, 1960; Billiard, 1985; Kotagal et al., 1990; Challamel et al., 1994), но обычно начинается во втором или третьем десятилетии (Aldrich, 1990). ). Наши данные о динамике предполагают два возможных сценария сопоставимого дегенеративного процесса у людей. Во-первых, дегенерация может произойти в возрасте начала болезни без каких-либо предшествующих аномалий.Вторая возможность заключается в том, что дегенерация может произойти на ранней стадии развития у нарколептиков с последующими дегенеративными или гормональными процессами, вызывающими болезнь в более позднем возрасте.

Последнее время будет напоминать дегенеративный процесс, который, как считается, имеет место при шизофрении. Шизофрения, как и нарколепсия, коррелирует с дегенерацией, которая включает части миндалины и другие лобно-височные области (Bogerts, 1993; Marsh et al., 1994; Nasrallah et al., 1994).Лучшее свидетельство — то, что повреждение у шизофреников происходит пренатально или на ранней стадии развития (Bogerts, 1993), как мы находим при нарколепсии собак. Как и нарколепсия, симптомы шизофрении обычно не проявляются в раннем детстве. Начало симптомов у шизофреников обычно приходится на второе или третье десятилетие, и, как и при нарколепсии, повреждение не прогрессирует (Marsh et al., 1994). У большинства нарколептиков есть гипнагогические галлюцинации, симптом, имеющий некоторое сходство с галлюцинаторным мышлением некоторых шизофреников.Сообщалось о нескольких случаях шизофрении, сосуществующей с нарколепсией или ошибочно диагностированной как нарколепсия (Cadieux et al., 1985; Douglass et al., 1991).

Миндалевидное тело является одной из областей переднего мозга, наиболее сильно активируемых во время быстрого сна (Maquet et al., 1996; Nofsinger et al., 1997). Стимуляция миндалины у нормальных кошек сильно увеличивает продолжительность быстрого сна (Calvo et al., 1996). Также известно, что миндалевидное тело участвует в выработке эмоциональных реакций и играет важную роль в модуляции испуга (Campeau and Davis, 1995).Имеются основные проекции от миндалины к холинергическим и норадренергическим клеткам дорсолатерального моста, участвующим в генерации феноменов быстрого сна (Wallace et al., 1992). Мы предполагаем, что потеря нейронов в миндалевидном теле, базальном переднем мозге и перегородке препятствует проецированию клеток миндалины в ствол мозга. Эти расторможенные клетки активируются во время внезапных сильных эмоций. Это запускает систему торможения моторики ствола мозга и инактивирует голубое пятно (Wu et al., 1998), что привело к катаплексии. Было показано, что активация миндалины вызывает ускорение ЭКГ и апноэ (Frysinger et al., 1984), изменения, которые также происходят в начале катаплексии (Siegel et al., 1989).

Энтопедункулярное ядро, как и миндалевидное тело, играет важную роль в выработке эмоциональных реакций и играет особенно важную роль в распознавании положительных событий (Hammer et al., 1993; Breiter et al., 1997). Приятные стимулы, включая прием пищи, самый надежный пусковой механизм катаплексии у собак, активируют энтопедункулярное ядро ​​(Lidsky, 1975; Schneider, 1987).Как и в миндалевидном теле, дегенеративные изменения, которые изменяют схему или подавляют клетки, могут быть ответственны за аномальный выход из этой области в области миндалины и ствола мозга (Schneider, 1987).

Ядро перегородки, как известно, выполняет важные функции, связанные с возбуждением и испугом. Электролитические поражения перегородки вызывают резкое усиление реакции вздрагивания (McCleary, 1961). Холинергические и ГАМКергические нейроны, локализованные в области медиальной перегородки, проецируются на лимбические структуры и производят тета-ритм в гиппокампе (Vertes and Kocsis, 1997), ритм, который характерен как для быстрого сна, так и для катаплексии (Wu et al., 1998).

Миндалевидное тело, диагональная полоса Брока и магноцеллюлярная преоптическая область являются основными компонентами гипногенной области базального переднего мозга. Активные во сне нейроны, предположительно участвующие в индукции сна, локализуются в этой области (Szymusiak and McGinty, 1986b). Стимуляция вентральной миндалины вызывает синхронность ЭЭГ (Kreindler and Steriade, 1964). Стимуляция преоптической области также вызывает сон (Sterman and Clemente, 1962). Поражения этой области вызывают самую глубокую бессонницу, наблюдаемую после любого поражения головного мозга (Szymusiak and McGinty, 1986a).Собаки-нарколептики имеют повышенные уровни дофаминергических и норадренергических рецепторов в миндалине, стволе мозга и базальных отделах переднего мозга (Mefford et al., 1983; Kilduff et al., 1986). Подобные изменения присутствуют и у нарколептиков человека (Aldrich et al., 1992, 1993, 1994). Холинергическая стимуляция базального отдела переднего мозга вызывает катаплексию у нарколептиков, но не у контрольных собак (Nishino et al., 1995). Растормаживание базальной области переднего мозга за счет потери локальных интернейронов может вызывать основные симптомы, связанные с не-REM-сном, такие как нарколепсия, нарушение ночного сна и чрезмерная дневная сонливость (Aldrich, 1991), а также сообщаемые изменения уровней рецепторов.Таким образом, наблюдаемая нами дегенерация миндалевидного тела, базального отдела переднего мозга и перегородки согласуется с ЭЭГ, двигательными симптомами и симптомами сонливости нарколепсии.

Нарколепсия человека коррелирует с наличием генотипа человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) DQB1 * 0602 (Matsuki et al., 1992). Связь нарколепсии с основным маркером комплекса гистосовместимости, HLA-DR2 и DQB1 * 0602, является одной из самых высоких известных связей между заболеванием и HLA (Behar et al., 1995). Было показано, что большинство заболеваний, связанных с HLA, имеют аутоиммунную природу (Sinha et al., 1990). Нарколепсия собак связана с наличием маркера для последовательности, подобной переключателю Ig (Mignot et al., 1991), и повышенной экспрессией микроглии (Tafti et al., 1996) в возрасте 1-3 месяцев. Все эти данные предполагают, что иммунные процессы, возможно, связанные с обрезкой аксонов или некрозом клеток, могут быть связаны с началом нарколепсии. Не было обнаружено убедительных доказательств иммунных нарушений при нарколепсии человека и собак, что указывает на то, что нарколепсия, вероятно, не связана с долгосрочной генерализованной аутоиммунной активацией (Fredrikson et al., 1990; Mignot et al., 1995). Однако аутоиммунные процессы, связанные с локализованным, ограниченным по времени дегенеративным процессом, предшествующим появлению симптомов, могут быть пропущены методами, используемыми для поиска аутоиммунных процессов в предыдущих исследованиях. Наблюдаемые нами дегенеративные изменения могут быть связующим звеном между аутоиммунной активацией и нарушениями двигательной функции и сна, которые характерны для нарколепсии.

Footnotes

• Эта работа была поддержана Службой медицинских исследований Управления по делам ветеранов, грантами Службы общественного здравоохранения США NS14610 и NS23724.

  Корреспонденцию следует направлять Джерому Сигелю, Департамент психиатрии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, нейробиологические исследования 151A3, Медицинский центр для ветеранов, 16111 Пламмер-стрит, Норт-Хиллз, Калифорния 91343.

Нарколепсия — собака

Нарколепсия — аутосомно-рецессивное генетическое заболевание собак.

Нарколепсия — изнурительное нарушение сна, двумя основными симптомами которого являются чрезмерная дневная сонливость и катаплексия. ^[1] .Считается, что генетическое заболевание приводит к дефициту нейротрансмиссии гипокретина (орексина) ^[2] , что приводит к неконтролируемому режиму сна ^[3] . Предполагалась аутоиммунная этиология нарколепсии, но так и не была доказана ^[4] .

Об этом заболевании сообщалось у таксы, добермана, лабрадора и лабрадуделя № ^[5] .

Больные собаки, кажется, засыпают, внезапно теряя контроль над задними лапами или падая в полный паралич, при этом полностью осознавая свое окружение.Приступы длятся от нескольких секунд до нескольких минут и заканчиваются без остаточных эффектов.

Некоторые спорадические случаи нарколепсии не передаются по наследству.

Клинически пораженных собак лечили антидепрессантами СИОЗС, такими как венлафаксин ^[6] , но с ограниченным успехом.

Использование стимулирующих препаратов, таких как метилфенидат, амфетамин ^[7] или селегилин, может обеспечить некоторую лечебную терапию, хотя клинических испытаний пока нет.

Список литературы

1. ↑ Chen L et al (2009) Животные модели нарколепсии. Целевые лекарственные средства для лечения нервного расстройства ЦНС 8 (4) : 296-308
2. ↑ Santamaria-Cano J (2012) Обновление диагностики и лечения нарколепсии. Ред. Neurol 54 (3) : S25-S30
3. ↑ Kalogiannis M et al. (2010) Мыши с нокаутом рецептора нарколептика орексина проявляют усиленные холинергические свойства в латеродорсальных покровных нейронах. Eur J Neurosci 32 (1) : 130-142
4. ↑ Hallmayer J et al (2009) Нарколепсия сильно связана с альфа-локусом Т-клеточного рецептора. Нат Генет 41 (6) : 708-711
5. ↑ Lin L и др. (1999) Нарколепсия у собак нарколепсия, вызванная нарушением сна, вызвана мутацией в гене рецептора гипокретина (орексина) 2. Ячейка 98 : 365–376
6. ↑ Delucchi L et al (2010) Использование венлафаксина в лечении нарколепсии-катаплексии у собак. J Small Anim Pract 51 (2) : 132
7. ↑ Kanbayashi T et al. (2000) Влияние дофаминергических механизмов на побудительные эффекты амфетамина: исследование D- и L-производных при нарколепсии собак. Неврология 99 (4) : 651-659

.